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Comment on invente un médicament ?

On en consomme régulièrement, pour des maux bénins ou des graves, souvent ils nous soulagent, nous guérissent. On entend souvent à la TV parler de tel ou tel médecin qui aurait découvert un rémède pour telle maladie. C'est faux. Mais alors d'où viennent les médicaments ?

Tout d'abord précision utile : les médicaments ne sont pas découverts, ils sont inventés. C'est-à-dire que ils ne sont pas le fruit du hasard mais d'études méthodiques de longue haleine, menées par des équipes de chercheurs pluridisciplinaires et souvent répartis entre plusieurs organisations publiques ou privées.

Avant de commencer je précise que cet article à pour but de décrire les processus de recherche scientifique autour des médicaments, et uniquement cela. Pas de polémique stérile sur les industries corrompues, les déviances humaines des différents acteurs que l'on peut retrouver dans chaque métier du monde et qui n'est pas le sujet de l'article.

Par ailleurs cet article est destiné surtout à ceux qui ne sont pas ou très peu familiarisés avec les processus de recherche scientifiques. Aux lecteurs plus au courant je m'excuse des raccourcis grossiers que j'aurai parfois à faire, comme la description d'un processus linéaire alors qu'il ne l'est pas.

En premier viennent les biologistes et les chimistes

Le commencement se fait souvent en recherche fondamentale (type CNRS, laboratoires universitaires...), mais aussi en industrie pharmaceutique. En fait les uns s'inspirent des autres, bien que la recherche académique ait plutôt vocation à accroitre les connaissances de l'humanité et l'industrie plutôt à faire du commerce (mais ce n'est pas toujours aussi tranché).

La première question face à une maladie cible est la compréhension de son fonctionnement biologique au niveau moléculaire. En clair comprendre les mécanismes chimiques qui régissent le disfonctionnement d'une cellule. Nous sommes donc à un double niveau d'échelle : celui de la cellule (µm) et celui des molécules (nm, soit 1000 fois moins), C'est pour cela qu'il faut les deux spécialités scientifiques biologistes et chimistes (sachant que ces deux appellation recouvrent déjà une énorme palette de métiers très différents). Les biologistes grace à leurs outils de biologie moléculaire peuvent regarder les interactions à la surface ou à l'intérieur des cellules. Ces interactions se font au moyen de molécules. Le chimiste lui est capable de voir et de manipuler ces molécules. Vous en connaissez sûrement, si je vous parle de sérotonine, d'adrénaline, d'insuline, de protéines, d'ARN et d'ADN. On parle souvent en termes imagés de clé-serrure.

En connaissant les interactions normales entre cellules et les circulations normales de molécules, on peut repérer les interactions déficientes : soit absentes, soit trop intenses. Ce qui est complexe est que de nombreuses interactions en cascade sont présentes dans les phénomènes biologiques. L'objectif étant d'identifier des moyens d'intervenir dans ces interactions : les médicaments sont des molécules qui perturbent, corrigent, pallient, bloquent (c'est selon) une interaction ciblée comme déficiente. Il y a souvent plusieurs "portes d'entrée" possibles comme bloquer un récépteur cellulaire ou en stimuler un autre. On traite parfois plusieurs cibles en même temps pour accroitre l'efficacité, c'est le principe des multithérapies.

Aujourd'hui, avec l'aide de la modélisation informatique, les chimistes peuvent concevoir virtuellement des molécules potentiellement capable de générer des interactions que l'on souhaite controler. Cela aide beaucoup. Le travail des chimistes au laboratoire est ensuite de réussir à les construire réellement. Le gros de l'invention des médicaments est là.

En manipulant les atomes, en les assemblant en molécule avec la forme tridimensionnelle adaptée, la bonne densité électronique au bon endroit, la bonne hydrophilie et la bonne hydrophobie aux bons endroits, les bons atomes réactifs aux bons endroits, le chimiste a une chance d'obtenir une efficacité sur la cellule malade.

Les chimistes peuvent aussi s'inspirer de ce que fait la nature, et chercher à extraire ou à refabriquer des molécules naturelles qui ont une activité biologique. Ce type d'activité est essentiellement réalisée à l'université.

La recherche procède ainsi par allez-retours entre les chimistes qui concoivent la prochaine molécule et les biologistes qui la testent sur des modèles cellulaires développés à cet effet.

Il faut de très nombreux tatonnements pour déjà obtenir une efficacité in vitro. Plusieurs années (2 à 3), et plusieurs milliers de molécules testées (voire millions car on teste aussi en aveugle avec les molécules dont on dispose déjà, on ne sait jamais !).

Quand les chercheurs arrivent à peu près à définir une sorte de carte d'identité de la molécule efficace (avec les propriétés dont j'ai parlé plus haut), on n'est pas encore sortis de l'auberge.

Car au delà des propriétés chimiques, il faut aussi comprendre et maîtriser les propriétés physico-chimiques des molécules : leur solubilité, leur stabilité, selon différents pH et différents solvants, leur acidité, leur lipophilie...

Et on est reparti pour un tour : les chimistes bougent les atomes, les biologistes testent. Cela dure encore quelques années. Et il ne faut surtout pas perdre l'efficacité acquise ! En général on finit par gagner en efficacité car les molécules interagissent de mieux en mieux dans les communications cellulaire.

Arrive un moment où l'on a enfin quelques molécules efficaces in vitro, avec les bonnes propriétés physicochimiques. Il est alors temps de commencer à les tester in vivo pour chaque molécule. C'est la phase pré-clinique.

Pour cela on utilise le plus souvent des souris. Tout d'abord des souris saines, pour vérifier le comportement de la molécule et déterminer la dose toxique. On examine ainsi la circulation de la molécule dans l'organisme, si elle est excretée dans les urines, transformée par l'organisme (on dit métabolisée), piégée par les graisses et rendue indisponible, si elle circule bien patout ou bien s'accumule à certains endroits. C'est ce qui s'appelle les paramètres pharmacocinétiques : la concentration disponible, le temps de vie de la molécule dans l'organisme, le tout pour plusieurs doses bien entendu.

Il y a encore ici beaucoup de pertes, et sur plusieurs millions de molécules testées, seules quelques milliers circulent bien et ne sont pas trop toxiques.

Sur ces quelques molécules on travaille aussi sur des souris malades, afin déjà de retrouver l'efficacité observée, ce qui n'est pas toujours le cas. Il faut ensuite déterminer la fenêtre thérapeutique, c'est à dire l'écart entre la dose sans effet (NOEL) et la dose maximale toxique (MTD). Cela permettre bien plus tard de concevoir les normes en vigueur pour les concentration maximales autorisées par les instances de santé publique. On regarde aussi la dose maximale sans effets secondaires (NOAEL).

Il est aussi possible de travailler sur des rats, qui sont réputés mieux mimer le fonctionnement humain vis-à-vis des médicaments et de la réponse des maladies, ainsi que sur des chiens et des singes selon la maladie ciblée et le degré de ressemblance à l'homme nécessaire.

Après les études in vivo chez l'animal, et pour la petite dizaine de molécules sur 1 million qui reste 5 à 8 ans après il est temps de commencer les études cliniques, c'est-à-dire chez l'homme. Elles vont elle-même durer plusieurs années (3 à 5 ans), et coûter très cher, voire la partie la plus chère de tout le processus. Au global cela se chiffre en millions, et une industrie pharmaceutique a souvent plusieurs essais en cours pour plusieus domaines thérapeutiques (cancer, SNC, cardio, ostéoporose, diabète...).

Puis vient le médecin

Les études cliniques sont découpées en trois phases, gérées par des médecins dans les services de recherche clinique, et extrêmement encadrées par les autorités.

L'objectif d'un essai n'est pas d'apporter un bénéfice thérapeutique au volontaire. Le Comité international des rédacteurs de revue médicales en donne la définition suivante : « Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé ».

Tout comme les études pré-clinique, la fiabilité de ces études repose sur une méthode scientifique rigoureuse et éprouvée afin d'éviter tous biais et les erreurs de collecte ou d'interprétation des résultats.

Au contraire des résultats précliniques qui sont gardés secrets ou protégés par des brevets, les résultats des études cliniques sont rendus publiques dans des revues médicales et présentés lors de congrès. Dans le cas des médicaments, ils servent à établir le dossier permettant d'en valider l'utilisation auprès d'instances nationales ou internationales.

Pour calculer la première dose maximale sécuritaire à utiliser chez l'humain, la dose sans effets secondaires est convertie en dose équivalente chez l'humain (HED) : la NOAEL obtenue à partir du rat est multipliée par 0,16 alors que la NOAEL provenant du chien est multipliée par 0,54. La première dose maximale recommandée (MRSD) chez l'humain est calculée à partir de la plus petite HED obtenue. La plus petite HED est alors divisée par 10 pour donner la MRSD.

Je ne rentrerais pas dans le détail des méthodes des essais cliniques mais sachez :

Étude de phase I
Une étude de phase I est le préliminaire à l'étude d'efficacité d'un médicament. Elle a lieu après la phase pré-clinique. Il s'agit d'évaluer la tolérance et l'absence d'effets secondaires chez des sujets le plus souvent volontaires sains, rémunérés pour cela. Parfois ces essais peuvent être proposés à des patients en impasse thérapeutique, pour lequel le traitement étudié représente la seule chance de survie. Cette phase permet également d'étudier la cinétique et le métabolisme chez l'homme de la substance étudiée. Les groupes étudiés sont le plus souvent de petite taille (20 à 80 participants). Certains médicaments dont on sait par nature qu'ils sont toxiques (par exemple les anticancéreux) ne font pas l'objet d'une phase I et entrent directement en phase II.

Étude de phase II
La phase II consiste à déterminer la dose optimale du médicament et ses éventuels effets secondaires. Elle est subdivisée en deux phases : les phases IIa et IIb. La phase IIa estime l’efficacité de la molécule sur un nombre limité (de 100 à 200) de malades, alors que la phase IIb détermine la dose thérapeutique de la molécule sur une plus grande échelle (de 100 à plus de 300 malades).

Étude de phase III
Est l'étude comparative d'efficacité proprement dite. Elle compare le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence. Les groupes sont de taille importante, souvent plusieurs milliers de participants. Il s'agit de programmes extrêmement onéreux, payés par les compagnies pharmaceutiques. Compte tenu des enjeux financiers, certaines dérives éthiques sont régulièrement dénoncées, et des cas de fraude malheureusement existent (voir le scandale actuel du Médiator).

Si une molécule termine la phase III positivement, alors un dossier d'autorisation de mise sur le marché (AMM) peut être déposé auprès des autorités compétantes des pays où le vendeur souhaite vendre le médicament.

Si une AMM est obtenue alors le médicament peut être vendu. Il existe alors une phase IV site de pharmacovigilance qui permet le suivi à long terme d'un traitement alors que le traitement est autorisé sur le marché. Elle doit permettre de dépister des effets secondaires rares ou des complications tardives. Cette phase est à la charge des laboratoires.

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11 réactions à cet article    


  • foufouille foufouille 20 septembre 2011 12:44

    on prend une plante et la decortique pour faire un brevet
    si ca marches pas, pas grave, on teste sur les africains, indiens
    en zunie, on laisse tourner l’ordi et on va a la plage
    hop, 1500 medocs trouves
    on peut aussi changer l’emballage
    l’important est le caviar et l’entrecote a 180€/kg


    • Xtf17 xtf17 20 septembre 2011 19:57

      Ah si c’était aussi simple on aurait guérit les cancer et le sida depuis longtemps...


    • foufouille foufouille 20 septembre 2011 22:50

      le but est pas de soigner mais de faire du fric
      surtout pas de guerir
      il leur faut leur entrecote a 180


    • Kalki Kalki 20 septembre 2011 12:53

      Tient des médicaments en opensource ... oh my god ... et puis pourquoi pas des lunettes open source, et docteur comme ca on peut virer la moitié des cons qui se croient de droite et qui vont quand meme l’avoir dans le cul,

      les cons, de petits riches débiles


      • joletaxi 20 septembre 2011 14:30

        @l’auteur


        vous oubliez dans ce processus le hasard,qui fait apparaître des propriétés que l’on ne soupçonnait pas à des molécules pas du tout faites pour cela,mais cela n’enlève rien à la difficulté de cette recherche.
        Qu’en est-il de l’abandon de la recherche de nouveaux antibiotiques, la situation n’étant pas très réjouissante dans ce domaine ?

        PS:et mes bulles ?


        • Xtf17 xtf17 20 septembre 2011 19:54

          Bonjour, je n’oublie pas le hasard, j’en parle au 3ème paragraphe après la photo de la psilocine.
          Les industries pharma disposent de bibliothèques de millions de composés toutes les molécules déjà construites dans le passé et inefficaces sur une maladie peuvent être testées ultérieurement sur une autre maladie. Le but étant non pas de trouver directement un médicament mais plutôt de trouver des sous-structures chimiques qui seraient des pistes de départ pour la nouvelle cible thérapeutique.
          Cependant ; il faut savoir que les industries pharma ont investit des millions dans les années 90 pour obtenir ces collections de molécules, et jusqu’à aujourd’hui aucun médicament n’en n’est sorti : on sait aujourd’hui que la conception plus « rationnelle » fonctionne mieux que le hasard, et ces industries ont cessé d’agrandir ces collections.
          PS : quant aux bulles, je n’ai pas oublié, mais je n’ai pas encore de réponse...


        • joletaxi 20 septembre 2011 23:30

          excusez-mi, mais j’ai lu votre article un peu en diagonale.

          Concernant le « probème »

          pourrait-on considérer que ,au moment de la transition de phase,une partie de He obéit toujours aux lois des gaz parfaits, (on peut raisonnablement imaginer que la transition de phase ,’est pas immédiate dans tout le volume)et que ce faisant, si les liaisons intramoléculaires qui le font rester liquide sont perturbées par des molécule qui obéissent aux caractéristiques d’un gaz, bien qu’à l’état liquide,ces molécules n’ayant pas encore changé de phase sont isolées les une des autres, elles sont de fait à l’état de gaz ?
          Par contre,si cette explication était satisfaisante au point de vue microscopique, je n’ai pas d’idée sur le mécanisme qui les ferait s’agglomérer en bulles ?

          Bien à vous

        • sobriquet 20 septembre 2011 22:13

          D’abord merci pour ce bon article.

          Il aurait été intéressant que vous décriviez aussi la manière de laquelle est prise la décision d’investir quelques millions sur tel ou tel médicament.

          On m’objectera peut-être que ça ne fait pas partie du processus de recherche. Pourtant, les scientifiques peuvent passer beaucoup de temps à trouver et à justifier leurs financements. Je crois que c’est souvent la partie de leur travail qui les intéresse le moins, et c’est sans doute pourquoi on en parle moins. Et c’est justement parce que c’est moins connu que ça me paraît intéressant d’en parler.


          • foufouille foufouille 20 septembre 2011 22:52

            faut bcp de malades
            suffit d’inventer comme H1N1


          • Xtf17 xtf17 21 septembre 2011 17:42

            Je n’ai pas ici parlé d’argent car je souhaitais parler de science et ne pas tout mélanger.
            Mais la question est très intéressante.
            Ce qu’il faut comprendre est que les scientifiques ne sont pas des financiers. Il faut distinguer deux cas :
            - les universités, ou laboratoires académiques type CNRS... ont des financements de l’Etat, qui orientent les grandes thématiques de recherche. Ces laboratoires peuvent aussi trouver des financements privés s’ils ont une spécialité qui intéresse une industrie qui souhaite passer commande d’une étude.
            - les industries, elles, ont un but lucratif. Ici le choix des cibles thérapeutiques n’est pas fait par les scientifiques mais par les financiers. Une entreprise a bien plus intérêt à chercher sur des maladies chroniques et à les traiter (plutôt que les guérir complètement), car cela rapporte à vie ; MAIS il faut aussi comprendre que guérir vraiment une maladie est en fait très très compliqué car comme je l’explique dans mon article le médicament cible une défaillance dans la chaine de communication cellulaire. Or les cellules savent très bien s’adapter et souvent c’est insuffisant : le traitement permet de diminuer ou faire disparaitre les symptomes mais la maladie peut toujours être là.
            Donc dire que les industries pharma sont toutes pourries, c’est à nuancer je pense.

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