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De la révolution du non-codant au « système cognitif génomique »

On peut le dire sans se tromper, la plupart des clignotants sont activés depuis quelques années en biologie et génétique, annonçant quelques bouleversements dans la conception du vivant. C’est dans ce contexte qu’un court essai théorique vient d’être publié dans la revue Cell. L’équipe dirigée par Pier Paolo Pandolfi suggère une hypothèse assez étrange, celle d’un nouveau langage, non pas génétique mais épigénétique, dû à des micro-ARN, structures de très petite taille, tout au plus 20 à 30 nucléotides, pouvant interférer avec le transcriptome et exercer une régulation négative très élaborée. Ce langage caché des ARN est signalé par analogie avec la célèbre pierre de rosette et ses hiéroglyphes de l’Egypte ancienne. On pourrait aussi parler d’une mélodie secrète, permettant aux transcrits non-codants que sont les linc-RNAs, mais aussi aux pseudo-gènes et aux ARN codants de converser en quelque sorte, en utilisant comme signaux sémantiques de ce code secret les micro-ARN. Telle se présente cette étonnante hypothèse forgée avec un concept nouveau, celui de ceRNA, signifiant l’action des competing endogenous RNA constitués sous forme d’un réseau interférant avec le transcriptome et pouvant donner lieu en certaines occasions à des pathologies telle que le cancer. Ce qui confirme la voie systémique empruntée par les généticiens du cancer, par exemple Duesberg et Heng qui considèrent la cancérogenèse non plus sur la base d’oncogènes mutés mais carrément comme la conséquence de désordres chromosomiques pouvant être considérés en tant que spéciation interne des cellules pré-cancéreuses. Avec la thèse des « ceRNA », le cancer pourrait apparaître sous l’angle de communications épigénétiques inappropriées. C’est juste une hypothèse de plus que je formule mais le mieux est de tenter de saisir l’intérêt de cette hypothèse d’une pierre de rosette formée par le réseau des ARN (Salmena et al. Cell, 146, août 2011).

 L’article est introduit sous une forme qui ne refuse pas le sensationnel puisqu’il est question de la révolution du non-codant, présenté avec un argument choc permettant de revoir la place du codant. Le génome humain est de taille imposante, comparé à celui de Caenorhabditis elegans, vers nématode assez rudimentaire mais servant de modèle aux généticiens. Cet animal possède un génome contenant environ 20 000 gènes, soit à peu près le nombre qu’on trouve chez l’homme. Ces gènes constituent la partie codante du génome. Or, l’ADN humain est 30 fois plus étendu que celui du nématode. Conclusion : 97 % du génome humain n’est pas codant. Et pourtant, cet ADN doit bien servir à quelques fonctions que l’on pense être régulatrices. Les progrès technologiques ont permis aux généticiens de déceler bien plus de transcrits que la quantité nécessaire pour coder les protéines. Autrement dit, le transcriptome est bien plus étendu que celui nécessaire pour produire le protéome ; il se présente même comme un labyrinthe dont l’exploration n’a fait que commencer. Le réseau interactif du monde ARN s’avère très étendu et c’est dans ce cadre que Pandolfi et ses collaborateurs ont imaginé un langage nucléaire dont les mots seraient ces micro ARN composés d’environ 22 nucléotides et capables de réguler négativement les autres transcrits. Le mécanisme repose sur la complémentarité des nucléotides. Un micro-ARN peut se fixer sur une séquence complémentaire d’un transcrit et induire une réponse répressive. La partie sur laquelle se fixe l’ARN régulateur est nommée MRE, sigle signifiant « micro-RNA response element ». Il semble qu’un micro-ARN est capable de réprimer plusieurs centaines de transcrits, ce qui laisse supposer qu’une large portion du transcriptome se prête à ces mécanismes répressifs. Seraient concernés les gènes codant, les pseudo-gènes, les linc-RNA et peut-être d’autres variétés de transcrits. L’ensemble fonctionne comme un réseau de communication global plutôt complexe.

 Le motif fondamental déterminant l’hypothèse du ceRNA est donc clairement explicité par les auteurs de cette idée qui en vérité, ne devrait pas surprendre. Il est question de transmission, de communication des signaux et des informations génétiques. Le schéma central de la génétique est conservé. Les ARN codant permettent de fabriquer les protéines. Néanmoins, le domaine des ARN ne se réduit pas à un intermédiaire permettant de passer du génome au protéome. Il existe une étape importante au cours le laquelle le réseau des ARN exerce son propre niveau de communication. Ce qui, interprété dans le cadre des connaissances génétiques actuelle, signifie que le passage du génome au protéome s’effectue non seulement par le biais des protéines régulatrices interagissant avec l’ADN mais aussi par d’autres systèmes et notamment, le système du ceRNA dont les processus se déroulent entre les transcrits (de taille respectable ; qu’ils soient codants, pseudo-codants, non-codants) et les micro-ARN, structure de petite taille susceptible d’agir en se fixant sur des séquences complémentaires, les MREs). Les auteurs pointent de plus une sorte de langage réciproque entre les micro-ARN et les ARN transcrits (cross talk). Ces communications croisées se présentent sous l’angle des influences réciproques. Les micro-ARN peuvent induire des réponses sur le transcriptome mais en retour, celui-ci, parce qu’il permet la liaison des micro-ARN, est capable d’affecter le niveau de ces m-ARN circulants. Ce qui au final constitue une subtile alchimie communicante. Imaginons un m-ARN disponible pour se fixer sur un ARN codant afin de le réguler négativement. Si ce m-ARN se fixe sur un ARN non codant, alors il n’est plus disponible pour réguler le premier. Par ce biais des « liaisons compétitives » l’ensemble du transcriptome se positionne dans un dispositif structurel précis lui permettant de produire le protéome, lequel produira la physiologie de la cellule conformément à la fonction spécialisée qu’elle exerce au sein d’un tissu.

 La conclusion de Pandolfi et ses confrères indique bien les contours de ce qui entre dans le paradigme de la révolution du non-codant, confirmée par ailleurs avec d’autres études menées dans les laboratoires du monde entier. La génétique est en plein bouleversement, avec les avancées sur l’épigénétique, la découverte de nouvelles interactions impliquant la chromatine, la théorie du génome central et ici, la conceptualisation du ceRNA en tant réseau interactif à l’échelle du transcriptome, utilisant les réactions (MRE) des ARN face aux signaux véhiculés par les micro-ARN. Ces réseaux régulateurs sont notamment liés à la complexité génomique inhérente aux espèces les plus évoluées comme les mammifères. Ceux qui ne prennent pas note de ces nouvelles dispositions conceptuelles auront un coup de retard dans le grand jeu de la connaissance du vivant. A l’inverse, il est aussi envisageable de jouer avec un coup d’avance pour ceux qui anticipent les révolutions conceptuelles à venir. C’est dans ce cadre que je suggère une piste inédite mais pas si surprenante, celle du « système cognitif génomique ».

 Du ceRNA au système cognitif (épi ?)génomique

 Pour qu’il n’y ait pas de confusion, le système génétique cognitif n’a rien à voir avec la génomique cognitive relevant de la bioinformatique ni avec une quelconque application de l’étude des gènes à la compréhension du fonctionnement cérébral ou psychique. Ce nouveau concept de système cognitif génomique postule tout simplement que l’ensemble génome, épigénome, transcriptome, est constitué en réseau capable de développer une réponse cognitive. Ce qui ne veut pas dire une réponse consciente. Par cognition, j’entend une sorte de calcul formel effectué au niveau des macromolécules nucléaires et plus spécifiquement, les polynucléotides que sont les ARN. Cette hypothèse est extrapolée à partir du concept de ceRNA qui prévoit une organisation en réseau des réponses médiatisées par les micro-ARN. Ce système cognitif repose donc sur le génome et son transcriptome, d’où sa dénomination précise. Cette hypothèse peut s’exposer en traçant sommairement quelques topiques (allusion aux deux topiques freudiennes présentant l’inconscient)

 La première topique relève d’une sorte d’ontologie formelle, ou disons, d’une ontologie du réseau. L’organe par excellence auquel on attribue des facultés cognitives est le cerveau, structure hyper complexe composée de réseaux de neurones dont les communications obéissent à des règles physiques (potentiel d’action) et chimique (neuromédiateurs). On ne sait pas si ces processus expliquent la conscience mais on est certain que les réseaux neuronaux produisent des capacités cognitives comme la reconnaissance de forme et plus généralement, une partie de la cognition cérébrale est concevable comme un calcul. Par extrapolation on dira que là où il y a du réseau interactif, il peut y avoir du calcul. Et donc, on peut très bien concevoir des capacités de calcul produites par ces interactions entre ARN. Les micro-ARN jouant alors l’équivalent des neuromédiateurs, facilitant ou inhibant une communication. Alors que par « effet systémique », l’ensemble fournit des résultats sur le transcriptome comme autant de calculs effectués à partir de chaque élément du réseau. Quels sont ces résultats ? Eh bien nous ne savons pas et comme le disent les auteurs de l’hypothèse ceRNA, nous sommes face à une pierre de rosette dont le code ne nous est pas accessible.

 La seconde topique est elle aussi ontologique mais d’une essence plus universelle, matérielle, puisqu’il est question du vivant conçu sous l’angle d’une double substance, technique et cognitive (Dugué, Le sacre du vivant). Il n’est donc pas surprenant de voir apparaître des mécanismes de nature cognitive ou calculatrice au niveau du noyau cellulaire, là où se déterminent les signaux et régulations essentielles permettant le fonctionnement coordonnées des cellules dans un organe et la spécialisation cellulaire permettant la formation des tissus dont la juxtaposition permet aux organes de fonctionner et de se positionner dans un ensemble anatomique.

 La troisième topique est évolutionniste. La transformation du vivant semble obéir à une logique universelle double, évolution et invention de capacités techniques pour avoir une prise mécanique mais aussi perceptive sur le milieu. A ces aptitudes s’ajoutent des capacités calculatrices et cognitives dont la puissance augmente avec le degré d’évolution, parvenant chez l’homme à se transformer en propriétés de concevoir et d’avoir une conscience. Le génome suit donc la courbe ascendante des capacités cognitives et c’est logiquement que le dispositif cognitif du transcriptome, où se dessine le système du ceRNA, se révèle dans toute sa complexité, usant des ARN non codants avec une puissance incomparable rapportée à celle développées par d’autres espèces. Bien évidemment, on attendra avec intérêt les mêmes analyses effectuées sur d’autres espèces dotées d’un génome comparable, notamment celui des mammifères comme la souris dont l’ADN est à peu près aussi étendu que celui de l’homme.

 On voit donc se dessiner un nouveau paradigme en génétique ainsi qu’en sciences du vivant. Le fonctionnement génomique et épigénomique se révèle être de nature cognitive. Nous sommes loin des modèles rétroactifs, ceux issus de l’opéron lactose et de la cybernétique, avec les flux métaboliques et les régulations effectuées par les promoteurs. Lesquels ont fourni les éléments pour le paradigme informatique et l’idée conventionnelle du génome comme source d’un programme génétique. Pendant trente ans, cette idée a fonctionné, appuyée par le concept de gène et quelques résultats édifiants comme par exemple les homéogènes, séquences conservées de la drosophile aux mammifère et déterminant le développement des membres. Le tournant qui se dessine livre une vision assez énigmatique mais en vérité, plutôt rationnelle, suscitant plus de questions qu’apportant de réponses pour l’instant. C’est un tournant cognitiviste que l’on voit apparaître. Le génome serait alors la source d’un dispositif cognitif et par voie de conséquence, l’ontogenèse se conçoit comme le développement et la spécialisation des cellules grâce à un processus cognitif. Une cellule sait où elle se situe et ce qu’elle doit faire. Il existerait alors une « dialectique cognitive » entre la partie et le tout organisé. Cette dialectique reposerait sur différents dispositifs et notamment celui des ARN.

 Il reste à savoir si cette hypothèse du ceRNA peut être mise à l’épreuve de l’expérience. La réponse est affirmative si l’on en croit les résultats présentés dans autre article signé Pandolfi (Y. Tay et al. Cell, 147, 344-357, octobre 2011). Le fonctionnement du système ceRNA a été examiné en étudiant le comportement d’un ARN codant particulier, celui du gène suppresseur de tumeur PTEN. Les résultats sont probants et selon les auteurs, ils confirment l’hypothèse de départ et notamment montrent qu’un ARN codant ne sert pas uniquement à produire une protéine mais qu’il intervient aussi dans le dispositif très complexe du réseau ceRNA, en interférant par des communication croisée avec l’ensemble des micro-ARN, influant alors la régulation d’autre transcrits par ce moyen. On peut donc se lancer dans la spéculation théorique et supposer l’existence d’un mécanisme cognitif assuré par l’ensemble des transcriptions dont seulement une partie servira à coder des protéines. Autant dire que plus la science progresse dans les détails, moins la vie paraît simple et mécanique à l’image d’une horloge. Le vivant se présente plutôt comme un ordinateur naturel dont les lignes de code nous échappent, peut-être définitivement. En résumé, le génome code à la foi pour un ensemble moléculaire physiologique et structural (protéome) mais aussi pour un dispositif cognitif cellulaire formé par le transcriptome et servant de relais entre le génome et le protéome.

 


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2 réactions à cet article    


  • mimusops 7 novembre 2011 14:02

    merci encore pour vos articles

    pourquoi ne pas inclure le protéome dans la définition d’un système cognitif, le protéome en plus de structurer la cellule peut aussi être vue comme un réseau de communication entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule. Les réseaux de protéines ont probablement une action régulatrice sur les microARN (en feedback).
    la relation complexe génome transcriptome serait vue comme computationnelle (computo) et la relation génome transcriptome protéome comme un ensemble cognitif. Pour qu’il y est du cogito je crois qu’il faut un computo bien sure mais aussi une relation avec un extérieur et donc une interiorité.
    En gros pour moi l’unité cognitive est la cellule et non simplement le processus de computation (calcul) 

    • Richard Richard 7 novembre 2011 18:54

      Article certes complexe mais très intéressant. Merci.

      Le « tout génétique » semble bien mort est enterré. Ouf ! Certains l’avaient annoncé déjà en 2002 : http://www.arsitra.org/yacs/articles/view.php/276/les-g-232-nes-n-expliquent-pas-tout-le-vivant .

      Monsieur Dugué, y a-t-il des conséquences implicites sur les risques liés aux OGM dans l’agriculture ? N’est-ce pas ici la mise en évidence qu’il est illusoire de vouloir contrôler le vivant ?

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