Les commentaires de Jean Umber

Attention, Svenn, ne me faites pas dire, par incompréhension, ce que je n’ai jamais dit. Le chimiste le moins diplômé saura vous dire qu’évidemment les thiols ne peuvent interagir avec les cycles aromatiques activés, c’est le B a ba de la chimie.

Les interactions entre le T20 et la GP41 sont plutôt liées aux très nombreuses glutamines, et autres restes d’acide aspartique. Et effectivement, les changements conformationnels sont inhibés. Voici l’explication donnée par Rxlist :

« Enfuvirtide binds to the first heptad-repeat (HR1) in the gp41 subunit of the viral envelope glycoprotein and prevents the conformational changes required for the fusion of viral and cellular membranes. »

Contrairement à ce que vous dites, c’est l’inhibition par le fuzeon du changement conformationnel de la GP41 préludant à la fusion de la GP120 avec le CD4 qui empêche a posteriori cette fusion. Et la cristallisation du t20 avec la GP41 dont vous parlez est tout à fait classique.

Cependant, votre réponse ne règle pas le problème de la liaison de la GP120 avec le CD4. Comme le corecpteur CCR5 comporte au moins deux cystéines, il y a une très forte probabilité que cette liaison soit du type pont disulfure, avec oxydation nécessaire.

On peut alors raisonnablement penser que c’est le caractère très nucléophile des extrémités du fuzeon qui empêche cette oxydation, car elles captent les agents oxydants permettant la formation des ponts disulfures.

Je sais que ce n’est pas classique comme explication, mais c’est très « chimique ».

« Si aujourd’hui on se casse la tete a resoudre les structures 3D de cibles therapeutiques, ce n’est pas juste pour le plaisir. »

Justement, vous feriez mieux de vous pencher sur les propriétés oxydoréductrices des substances que vous utilisez, au lieu de vous évertuer à modéliser des structures avec des modélisations moléculaires qui ne sont même pas fiables, au dire même des chimistes qui les ont étudiés les premiers. Et je ne donnerai pas de nom ici.

Je reprends la phrase citée par David Krauss :

« Et tu ne peux meme pas dire que c’est un coup de bol etant donne que certaines de ces molecules ont ete designes specifiquement a partir de nos connaissances sur les proteines du HIV. »

Il faut connaître le milieu de la synthèse pharmaceutique, et en particulier discuter avec des chercheurs pour bien comprendre comment se fait cette recherche.

On part d’une hypothèse de travail. En l’occurence, il s’est agit de proposer des molécules capables de bloquer l’activité de la rétrotranscriptase virale en empêchant la chaîne d’ADN provirale de se former complètement. Comme la synthèse in vivo se fait par phosphorylation d’une fonction alcool (dite en 3’) du cycle désoxyribose, on a cherché par screening des substances où cette fonction alcool est remplacée par un groupement incapable d’âtre lié par phosphorylation.

Au tout début, on disposait d’une substance qui provenait de la recherche sur le cancer, très facile à fabriquer, l’AZT. On l’a testé, et effectivement, on a vu une reprise du taux de T4 (Fischl en 1986).

Et pusi on s’est rendu compte que malgré tout, cela n’était pas le remède miracle, puisque les gens mouraient malgré tout. Il faut bien se rappeler de l’augmentation continue des morts du sida dans les pays occidentaux jusqu’en 1993.

Pendant ce temps, on synthétisait diverses molécules censées agir de la même manière, par exemple en remplaçant le OH par H (videx), en déshydratant l’alcool (zérit)... Jusque dans les années 94-96 où a été essayé le 3TC, et ce fut l’espoir, car là, l’impact a été très positif. Dans ce 3TC, obtenu par screening, je le répète, (cela a donc été un coup de bol), ce n’est plus la fonction alcool seule qui a été remplacée, mais le carbone qui la porte également, remplacé par un soufre.

Encore ce soufre, me direz-vous, et pourtant, il doit bien s’agir-là d’une molécule très importante, puisque elle seule, avec son compère le FTC, est encore et encore prescrite aux malades, associée à de nouvelles molécules (lopinavir souvent. Tiens, il comporte un cycle aromatique très activé, là encore)

Tout ceci, ce ne sont que des constatations. Mais ce qui est certain, c’est que la recherche médicamenteuse avance essentiellement par « coup de bol ». Pour obtenir une bonne molécule, il a fallu auparavant en synthétiser 20 000, dont la plupart iront à la poubelle. Et je tiens ce renseignement de première main.

Svenn, on voit bien que vos connaissances en biochimie sont assez limitées.

Il ne s’agit certainement pas, pour une molécule soignant les malades du sida, de libérer du monoxyde d’azote, au contraire. En ce qui concerne la fusion entre le VIH et la cellule T, elle se fait, comme très souvent dans ces cas-là, par création d’un pont disulfure à partir de deux fonctions thiols issues de la chaîne latérale de la cystéine.

Et cette réaction, c’est bien entendu une oxydation, et pour lui permettre de se faire, il faut un oxydant. Quoi de mieux pour l’empêcher qu’un bon réducteur, capable d’être au bon endroit quand il le faut (l’enfurtivide se lie à une partie de la GP41).

Le fuzeon, dans sa partie C-terminale (qui est d’ailleurs amidifiée), comporte 3 structures aromatiques capables de bloquer les oxydants : deux indoles (du tryptophane) et un phényle (de la phénylalanine, mais peu intéressant celui-là, car peu activé), et sa partie N-terminale (acétylée) est formée d’une tyrosine, qui est vraiment ce que la nature fait de mieux pour bloquer l’acide peroxynitreux.

Donc, avant d’essayer d’avancer un pion de manière ironique (protéine librérant du NO !!), il faudrait déjà comprendre un peu de quel phénomène il s’agit. L’arginine ne libère de NO qu’en présence de NO-synthase et d’oxygène, mais elle est bel est bien le matériel de base permettant sa synthèse.

NB : le prix Nobel de médecine a été décerné aux chercheurs ayant découvert le rôle biologique de cette petite molécule en 1998, donc 15 ans après les études de Montagnier et Gallo. On ne peut donc préjuger d’un possible changement dans la compréhension d’un grand nombre de processus qui le mettent en jeu.

A tout hasard, ce lien :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17012767&query_hl=5&itool=pubmed_docsum

A noter également que ce schéma n’enlève en rien la part de responsabilité de la maladie qui revient au VIH, mais permet de se poser la question des cofacteurs, question qui a traversé ces 23 dernières années sans qu’il y ait de véritable étude engagée à leur sujet.

Non, l’efficacité incontestable de la trithérapie n’a pas montré la validité de l’hypothèse virale, elle a simplement montré que ces substances permettaient l’augmentation de l’espérance de vie des malades, ainsi que de leur confort.

Pour comprendre l’impact d’un médicament, il ne suffit pas de formuler une hypothèse sur la façon dont il fonctionne (et c’est bien ce qui est fait dans ce cas), il faut également essayer de comprendre en quoi sa structure chimique peut interférer avec la mort des T4, qui est la cause du sida.

Dans la mesure ou de plus en plus d’études montrent que ce suicide cellulaire est le fait de molécules simples tel l’acide peroxynitreux, il faut que les pharmaciens se posent la question de la manière dont les substances utilisées en trithérapie interagissent avec ces molécules.

Et on leur trouve un point commun : les substances les plus actives sont celles qui, selon le bon vieux modèle maintenant bien établi de la chimie, réagissent facilement avec cet acide peroxynitreux par exemple, car ce sont des réducteurs (permanents ou temporaires comme devrait l’être l’AZT, selon les canons de la chimie)(je peux creuser, mais c’est vraiment technique).

Donc l’hypothèse virale n’est pas nécessaire pour permettre d’expliquer de manière correcte l’efficacité de la trithérapie.

Mais cette hypothèse relance le débat sur l’impact du comportement des personnes (utilisation de substances capable de provoquer la formation de cet acide peroxynitreux par exemple), et ce n’est certainement pas du goût de tout le monde.

Tant qu’à faire, autant prendre le maximum de précautions, et ne pas limiter la prévention à l’aspect sexuel, mais aussi au danger lié à l’absorption de ces substances.

De la difficulté d’éviter les fautes d’orthographe sur l’ordinateur :

« A moins évidemment que vous soyez un adepte de la force vitale, auquel cas, évidemment, la chimie n’a plus voie au chapitre. »

à remplacer par

« A moins évidemment que vous ne soyez un adepte de la force vitale, auquel cas, évidemment, la chimie n’a plus voix au chapitre. »

Pour Svenn,

La vie n’étant faite que de réactions chimiques, je ne vois pas de quel droit on excluerait les chimistes de la recherche sur le sida, d’autant que ce sont eux qui font des hypothèses sur les mécanismes d’action des substances qu’ils synthétisent. Vous ne devriez donc pas limiter la capacité de réflexion sur un sujet concernant la vie à de simples virologues.

A moins évidemment que vous soyez un adepte de la force vitale, auquel cas, évidemment, la chimie n’a plus voie au chapitre.

En ce qui concerne ce nouveau médicament, un indole accolé à deux pyridines dont l’une est méthylée sur l’azote et l’autre chlorée, il empêche la recombinaison des exons (épissage) en ARNm. Il bloquerait la RNAligase. Il serait bon, après avoir vérifié que cette substance empêche les exons du VIH de se recombiner, en ne donnat plus les bandes caractéristiques attendues, de comprendre comment se fait ce bloquage. Quelles sont les propriétés chimiques intrinsèques à la molécule qui lui permettent d’éviter la reformation du HIV-RNA.

Selon la publication, l’IDC16 se lierait spécifiquement aux protéines riches en sérine et en arginine. Il est intéressant de constater que la richesse en arginine est indispensable au bon fonctionnement du VIH.

Quand on sait que l’arginine est le précurseur du monoxyde d’azote, lui même source d’acide peroxynitreux qui est l’agent effectif (mis en oeuvre par toutes les protéines de type caspase ou autres) de la mort des cellules T4, et peut aussi envisager une activité purement chimique de ce nouveau médicament, empêchant la formation des protéines à l’origine de cette chute des T4.

De toute manière, l’avenir de la biologie est dans l’étude fine de toutes les réactions chimiques qui se passent dans la cellule, et non dans une étude trop globalisante (et donc fortement susceptible de perte d’informations) telle la virologie.

Maintenant, si l’eau est liquide, Svenn, c’est justement parce qu’elle est formée d’agrégats de molécules d’H2O assemblées par liaison hydrogène. Donc, la taille de tels agrégats (qui glissent les uns sur les autres dans la forme liquide) peut être très importante, dix fois, voire cent fois plus en diamètre que la molécule simple, soit donc jusqu’à 15 nm. Il faut toujours tenir compte des liaisons intermoléculaires lorsqu’on étudie les propriétés physiques d’une molécule.

Il semble maintenant clair que les multipthérapies ont fait baisser la garde des gens, mais il n’est pas sûr que ce soit la seule raison. Tout d’abord, le public se rend compte que les discours alarmistes de l’Onusida ne rendent pas compte de la réalité sur le terrain. Ainsi, le bureau de recensement américain donne des estimations pour la population d’Afrique du Sud en 2007, à savoir 44000000, avec un taux de croissance de - 0,5%

http://www.census.gov/ipc/www/idb/country/sfportal.html

Ils indiquent explicitement que leurs calculs tiennent comptent de la prévalence du HIV déterminée par les études anténatales :

http://www.census.gov/ipc/www/idb/aidsproj.html

Ces projections sont en désaccord profond avec les réultats publiés par le bureau des statistiques d’Afrique du Sud, qui donne une population de 47900000 et un taux de croissance annuel d’environ + 1%

http://www.statssa.gov.za/publications/P0302/P03022007.pdf

La désertification de l’Afrique, pourtant annoncée vers le milieu des années 90 comme conséquence de l’épidémie de Sida, n’a pas eu lieu, et au contraire, la croissance de la population africaine est la plus forte au monde. Cela est valable pour l’Ouganda, mais aussi pour le Botswana, dont la population est actuellement le double de ce qu’elle aurait dû être selon les prévisions.

Tout ceci fait que les gens prennent de moins en moins pour argent comptant ce que disent les médias, d’autant que chez nous, si la mortalité progresse à nouveau un peu, elle reste marginale comparée à celle provoquée par les autres maladies importantes.

Les publications par le ministère de la santé des taux estimés de transmission de la maladie par type d’acte sexuel conduisent également bon nombre de gens à prendre moins de précautions :

http://www.sante.gouv.fr/pdf/dossiers/sidahop/ch16.pdf

où il est indiqué que la transmission de l’homme vers la femme ne fonctionne que dans un cas sur deux mille environ, un cas sur trois mille de la femme vers l’homme.

L’avénement de la trithérapie a effectivement considérablement modifié les choses. Elle a consisté essentiellement au début à diminuer les doses d’AZT de 1500 mg par jour à 500 mg par jour, et à y adjoindre un autre analogue nucléosidique, l’épivir et un inhibiteur des protéases. Actuellement, on privilégie toujours l’épivir, auquel on rajoute le plus souvent le lopinavir, du moins en France. L’atripla, lui, comporte un composé très voisin de l’épivir (emtriva), ainsi que le viread, qui est un organophosphoré. Tous ces nouveaux traitements semblent avoir un point commun : ce sont de puissants réducteurs chimiques, ce d’autant qu’il est de plus en plus convenu de dire que le VIH agit en provoquant la mort cellulaire grâce à des médiateurs chimiques, dont le principal serait un puissant oxydant, le peroxynitrite.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17012767&query_hl=5&itool=pubmed_docsum

L’AZT lui aussi avait de bonnes raisons « chimiques » de diminuer le taux de ces oxydants, et donc la réponse positive au traitement était logique, cependant, l’amélioration n’était pas durable, car l’AZT peut être à l’origine de ces peroxynitrites lorsqu’il n’est plus contrôlé chimiquement par les réducteurs sanguins, qui disparaissent très lentement en présence du même AZT. L’épivir, par contre, a des propriétés réductrices voisines de ces réducteurs sanguins, et donc permet à la personne de voir sa santé s’améliorer plus durablement.

L’accès à tous ces traitements est certainement très onéreux. Mais la synthèse de l’AZT, qui se fait en 2 étapes et utilise des substances peu chères, n’aurait pas dû conduire à des prix aussi élevés, et actuellement, il semble qu’il soit bradé dans les pays en voie de développement, alors qu’il n’est pas nécessairement ce qu’il y a de mieux. Par contre, l’épivir (ou l’emtriva), qui est une constante dans tous les traitements depuis dix ans en Europe, est très compliqué à sythétiser, et cette synthèse doit se faire dans des conditions opératoires anhydres (sans eau). Elle utilise des réactifs chers et des solvants chers. Et cette substance reste donc encore très chère, alors qu’elle semble être la mieux adaptée.

Les choses ne sont pas simples. En effet, la méthode vaccinale trouve son origine dans l’observation de personnes empiriquements guéries de la variole (jenner) par la vaccine de la vache. Jusqu’au moment où l’on a été capable de comprendre un peu mieux le système immunitaire, et en particulier la structure et les propriétés des anticorps, les diverses vaccinations ont consisté à rechercher une méthode permettant de modifier la souche virulente pour en faire une souche atténuée, qui provoque la réponse... mais à l’époque de Pasteur, il s’agissait encore d’applications bien empiriques.

A partir du moment où l’on a découvert ces anticorps et leur structure, on s’est dit : "ça y est, on a trouvé la méthode ad hoc pour protéger des maladies, et on a essayé d’appliquer systématiquement cette méthode à tout ce qui était pathogène et provoquait la formation de ces anticorps.

Hypothèse louable et très fructueuse apparemment. Mais a-t-elle vraiment été validée ?

En ce qui concerne la tuberculose, les deux études épidémiologiques majeures suivantes, ont montré que l’apparition de la réaction antigène-anticorps n’était pas signe de protection :

« Trial of BCG vaccines in South India for tuberculosis prevention : first report », Bulletin of the World Health Organisation, 57 (5) : 819-827 (1979)

« Randomized controlled trial of single BCG, repeated BCG, or combined BCG and killed Mycobacterium Leprae vaccine for prevention of leprosy and tuberculosis in Malawi » Karonga prevention trial group The Lancet 348, July 6, 1996, 17-24

Le dernier document montre une relative protection contre la lèpre, alors qu’il semble de peu d’utilité contre la tuberculose.

par ailleurs, étudie-t-on correctement l’impact in vivo des vaccins, ou bien se contente-t-on de vérifier la formation in vitro d’anticorps « protecteurs » ? Il semble que non, au vu de cette histoire qui se passe en 2007 en Inde :

UNTESTED VACCINE SURFACES IN POLIO OUTBREAK

http://www.tehelka.com/story_main33.asp?filename=Ne280707untested_vaccine.asp

Il y est indiqué qu’une nouvelle souche du vaccin antipolyomyélitique, apparemment non testée, a laissé apparaître un nombre important de cas de polyomyélite, au point que le Dr. Puliyel, pédiatre-chef d’un hôpital de New-Delhi, a parlé de fautes scientifiques et éthiques...

cordialement