Svenn

« Les interactions entre le T20 et la GP41 sont plutôt liées aux très nombreuses glutamines, et autres restes d’acide aspartique. Et effectivement, les changements conformationnels sont inhibés. Voici l’explication donnée par Rxlist : »

Va voir comment ca se passe sur la grippe ou sur les paramyxo par exemple, ces virus fusionnent de la même façon que le hiv et ils n’ont jamais eu besoin d’oxydoréduction de quoi que ce soit pour fusionner.

L’oxydoréduction observée chez les rétrovirus est une bete isomerisation de pont disulfure (SH + S-S ---> S-S + SH ) qui permet de casser le lien covalent entre gp41 et gp120. Une fois que gp120 a interagi avec les recepteurs, l’isomerisation permet d’écarter gp120, d’exposer ainsi gp41 à la surface et de permettre à celle-ci de démarrer la fusion proprement dite. C’est tout. La fusion, c’est gp41 et elle seule.

« Et on leur trouve un point commun : les substances les plus actives sont celles qui, selon le bon vieux modèle maintenant bien établi de la chimie, réagissent facilement avec cet acide peroxynitreux par exemple, car ce sont des réducteurs »

Donc si je vous suis, quelque soit la molecule utilisee, les mutants d’échappement du virus devraient toujours avoir une mutation sur gp41 ou gp120 vu que ce sont les seules protéines qui ’voient’ un milieu oxydant. Pourquoi n’est-ce pas le cas ?

« Contrairement à ce que vous dites, c’est l’inhibition par le fuzeon du changement conformationnel de la GP41 préludant à la fusion de la GP120 avec le CD4 qui empêche a posteriori cette fusion. »

Contrairement à rien du tout, tu as une connaissance manifestement assez parcellaire de la fusion membranaire. Ca me semble assez surréaliste que tu viennes faire la lecon sur le T20 alors que tu sembles tout juste découvrir que les protéines de fusion avaient plusieurs conformations.

Bon.

gp41 = hélice HR1 + linker + hélice HR2 +..... Le changement de conformation consiste à accrocher la membrane cible au bout de HR1, la membrane virale étant accrochée au bout de HR2. Le changement de conformation consiste à refolder le linker pour placer HR1 au contact de HR2, les deux hélices ayant une très forte affinité l’une pour l’autre. gp41 se replie ainsi en forme de pince, ce qui ramène ainsi la membrane virale et la membrane cible au contact et les fait fusionner. Si tu introduis une forme soluble de HR1 ou de HR2 en solution, celle-ci va se coller sur gp41, l’hélice complémentaire de gp41 est alors inaccessible, gp41 ne peut plus se réorganiser en pince pour des raisons stériques et les deux membranes ne peuvent plus se rapprocher et fusionner.

« Et la cristallisation du t20 avec la GP41 dont vous parlez est tout à fait classique. »

Justement, tu es allé les voir les structures ?

« Justement, vous feriez mieux de vous pencher sur les propriétés oxydoréductrices des substances que vous utilisez, au lieu de vous évertuer à modéliser des structures avec des modélisations moléculaires qui ne sont même pas fiables, au dire même des chimistes qui les ont étudiés les premiers. »

Mais va lire la litterature au lieu de dire n’importe quoi, ce qui a été fait avec le T20 a été fait pour un paquet d’autres virus qui n’ont pas de cystéines libres et ça bloque tout aussi efficacement la fusion membranaire. Toutes les protéines ne sont pas des enzymes, il y a plein d’autres façons pour une protéine de causer une activité biologique.

« Et je ne donnerai pas de nom ici. »

Ben voyons.

« Cela ne vous choque toujours pas la non spécificité des protéïnes ? »

J’ai déjà expliqué qu’un test Elisa donnait des résultats nettement moins propre qu’un Western blot, même avec les mêmes anticorps. D’après toi, pourquoi s’amuse-t’on à pratiquer un western blot (plus couteux et plus long qu’un Elisa) avant de declarer qu’un patien est malade ou non ? Si l’elisa était suffisant, on n’irait pas plus loin. Il n’y a rien de plus facile que de faire un faux positif en Elisa, ce n’est pas le cas pour un western blot.

« Tout ceci, ce ne sont que des constatations. Mais ce qui est certain, c’est que la recherche médicamenteuse avance essentiellement par »coup de bol« . Pour obtenir une bonne molécule, il a fallu auparavant en synthétiser 20 000, dont la plupart iront à la poubelle. Et je tiens ce renseignement de première main. »

C’etait vrai il y a 10 ans, cette approche atteint desormais ces limites. Si aujourd’hui on se casse la tete a resoudre les structures 3D de cibles therapeutiques, ce n’est pas juste pour le plaisir. Les inhibieurs de fusion ou de protease n’ont pas ete mis au point au pifometre...

« la question des cofacteurs, question qui a traversé ces 23 dernières années sans qu’il y ait de véritable étude engagée à leur sujet. »

C’est completement faux, un grand nombre de cofacteurs ont ete identifie et leurs interactions avec le hiv etudies. Si on ne s’interessaient pas aux cofacteurs, comment d’apres vous on se serait interesse au cd4 ?

« Svenn, on voit bien que vos connaissances en biochimie sont assez limitées. »

Je ne releve pas, je connais bien mieux les proteines de fusion membranaire et leur biochimie que tu ne l’imagines.

« En ce qui concerne la fusion entre le VIH et la cellule T, elle se fait, comme très souvent dans ces cas-là, par création d’un pont disulfure à partir de deux fonctions thiols issues de la chaîne latérale de la cystéine. »

Non. La fusion est du a la transition structurale de gp41, declenchee par la fixation de gp120 a cd4 et au corecepteur. Et le role du t20 et de ses analogues est d’empecher cette transition. Et c’est bien ce qu’on observe experimentalement, ca tombe bien.

Et si les cysteines de gp41 etaient censees reagir sur les aromatiques du t20 pour permettre la fusion, je veux bien que tu m’expliques pourquoi on ne voit rien de tel sur les structures cristallographiques de la forme post-fusion de gp41.