Covid-19 et pathologie immune : problèmes importants pour l’élaboration d’un vaccin efficace

 

 1) La propagation du Covid-19 nous a mis sous les yeux une évidence. Si nous ne naissons pas égaux face à l’existence, cette inégalité est flagrante dans le domaine de la santé et nous venons d’en avoir une preuve saisissante avec ce Covid-19 qui ressemble à une sorte de roulette russe, touchant gravement les patients en fonction de facteurs classique mais aussi de rares sujets qui ne présentaient aucun signe de risque particulier. Les infections virales ou bactériennes sont hélas le prix à payer pour que nos existences soient possibles. Ces virus et autres agents sont inhérents à la vie et sont peut-être les résidus microbiens de processus évolutifs ayant participé aux origines lointaines de la vie, lorsque les molécules jouaient à une sorte de « guerre de l’information », cherchant à se répliquer et se multiplier avec le plus de succès possible.

 Les coronavirus circulent depuis des décennies, occasionnant un quart à un tiers des infections respiratoires aiguës, souvent anodines, comme un rhume, avec parfois des complications bronchiques plutôt rares. Quatre de ces virus sont connus et ont pour nom de code, HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1. Les deux derniers appartiennent au genre des bêta coronavirus, comme du reste les trois virus récents ayant causé des syndromes de détresse respiratoire aiguë et qui sont, dans l’ordre d’apparition, le SARS-CoV apparu fin 2002 ; le MERS-CoV détecté fin 2012 ; et en 2019 le SARS-CoV-2 responsable de cette pandémie difficilement contrôlée pendant l’hiver et le printemps 2020. La sévérité d’un virus ne repose pas sur la famille à laquelle il appartient, puisque deux des coronavirus humains de type bêta causent des rhumes anodins. La séquence du génome n’est pas déterminante, puisque les deux SARS-CoV divergent de 20% ce qui est beaucoup. De plus, si les deux SARS-CoV ont en commun le récepteur ACE2 comme clé d’entrée, le MERS-CoV utilise un autre récepteur pour pénétrer dans les cellules hôtes. Par ailleurs, le HCoV-NL63, appartenant au genre alpha, détecté depuis 2004, utilise lui aussi le récepteur ACE2 pour infecter les cellules et s’il n’a pas la puissance pandémique du coronavirus de 2019, il occasionne des rhumes bénins, des bronchiolites, parfois des troubles gastriques et en de rares occasions, il se propage dans les voies respiratoires inférieures, occasionnant des troubles sévères chez de jeunes enfants et des personnes âgées. Il n’est pas exclu que les cas d’infection aigüe répertoriés en octobre et novembre 2019 aient pu être occasionnés par ce virus, créant alors une confusion avec d’éventuels cas de Covid-19, dont la presse s’est fait l’écho. La difficulté d’assigner une infection respiratoire à un type de virus est un fait parfaitement connu des cliniciens. D’ailleurs, les quatre coronavirus censés être endémiques et produire des affections bégnines peuvent chez certains patients occasionner des affections sévères mais assez rares. La situation est comparable à la grippe, elle aussi banale pour la plupart sauf chez les personnes à risque ou bien très âgées. La grippe cause des milliers de décès chaque année en France.

 

 Un tableau résume la situation des coronavirus en 2020 ; il indique l’année de découverte de la souche puis la « porte d’entrée » pour le virion. On constate que les récepteurs d’entrée sont de quatre types. Ils permettent l’entrée du virus avec la liaison de la protéine S mais ne sont pas déterminants pour la suite des opérations virales dont la complexité est incroyable (Y. X. Lim, 2016). J’ai ajouté au schéma publié par Lim le nouveau coronavirus de 2019. Juste une remarque sur le NL63 qui partage avec les deux SARS une même clé d’entrée ACE2. Ce virus cause occasionnellement des infections sévères ; il est aussi suspecté d’être impliqué dans la maladie de Kawasaki, assez rare en Europe mais un peu plus répandue au Japon chez les jeunes enfants.

 

Alpha-coronavirus

1966 → HCoV-229E  → Human aminopeptidase N (CD13)

2004 → HCoV-NL63  → ACE2

Bêta-coronavirus

1967 → HCoV-OC43 → 9-O-acetylated sialic acid

2005 → HCoV-HKU1 → 9-O-acetylated sialic acid

2003 → SARS-CoV  → ACE2

2012 → MERS-CoV  → DPP4

2019 → SARS-CoV-2 → ACE2 

 

 2) Le Covid-19 et le SRAS de 2003 ont en commun un tableau clinique similaire si l’on considère les stades sévères et létaux caractérisés par la détresse respiratoire puis l’effondrement de certains organes, système cardiovasculaire, rein, foie, ces effets étant lié à l’inflammation aigüe et généralisée qui détruit tout sur son passage. En revanche, il existe deux points essentiels différenciant les deux pathologies. D’abord la létalité, bien plus importante pour le SRAS, près de 10 % de cas mortels, contre une létalité actuellement évaluée à 0.7 % pour le Covid-19, ce chiffre n’étant pas définitif. Ensuite la cinétique épidémiologique complètement différente. Les premiers cas de SRAS furent détectés en novembre 2002. Un an plus tard, moins de mille décès étaient enregistrés pour un peu moins de 10 000 cas enregistrés. Les mesures de détection, confinement, isolement, ont eu un effet indiscutable mais l’extinction de cette mini pandémie reste un mystère. Rappelons que les mesures prophylactiques ont été organisées par la détection des symptômes effectuée par les cliniciens, sans employer des tests PCR. L’OMS réclama des tests en 2004 pour détecter d’éventuelles résurgences du virus mais l’épidémie s’est mystérieusement éteinte. En revanche, la pandémie de Covid-19 a galopé à une vitesse effroyable. Le virus était beaucoup moins létal mais le nombre d’infectés si élevé qu’à la mi-mai 2020, quatre mois après les cas groupés détecté à Wuhan, quelque 300 000 décès étaient enregistrés dans le monde. Rien ne permet d’anticiper la suite et de penser que le SARS-CoV-2 pourrait disparaître comme il est apparu, ayant achevé son œuvre de propagation. Tous les scénarii sont envisageables. Une circulation sous forme de deuxième vague cet été, ou alors diffuse, ou encore saisonnière, avec une reprise l’hiver prochain, ou même une atténuation progressive du virus due aux nombreuses erreurs et même une extinction mystérieuse. Plus de 10 000 mutations non silencieuses ont été enregistrées, ce qui ne signifie pas que le virus a perdu son texte. Il y a tout simplement des milliers de variants, chacun comptant quelques mutations accumulées par les divergences enregistrées dans l’arbre phylogénétique. Quelques dizaines de lettres ont changé chez les variants ayant le plus muté.

 En plus de la létalité, c’est la cinétique épidémique qui singularise le Covid-19 dont la contagiosité n’a rien d’exceptionnel, sauf qu’elle se produit à l’insu de la plupart des porteurs. Les patients infectés par le virus ont en effet une charge virale suffisante pour transmettre les virions mais insuffisante (au début de l’infection) pour générer des signes cliniques pouvant être observés. Les porteurs du virus sont asymptomatiques au début de l’infection. Ensuite, une partie développe des signes bénins et une autre entre dans une symptomatologie typique pouvant être observée par les professionnels de santé. Lorsque ces patients sont identifiés et le plus souvent testés, ils ont eu le temps de contaminer d’autres personnes. C’est ce qui a rendu la situation ingérable sauf en prenant des mesures drastiques de confinement. En revanche, les patients infectés par le SARS-CoV de 2003 n’étaient contagieux qu’une fois les signes cliniques observables, ce qui a permis de contenir l’épidémie en prenant les mesures nécessaires pour isoler les malades porteurs des signes caractéristiques.

 

3) Les infections virales causent des symptômes et des affections physiologiques dépendant non seulement du type viral mais aussi de la réponse de l’hôte liée au fonctionnement complexe de son système immunitaire. L’évolution de la pathologie dépend des défenses immunitaires, efficaces pour les uns, moins pour les autres, alors qu’un emballement inflammatoire est constaté dans les cas sévères. La suite dépend alors des capacités physiologiques de résistance face à ce chaos inflammatoire. Le SARS-CoV-2 n’échappe pas à cette règle. Les études réalisées in vitro permettant d’analyser les mécanismes d’infection, de réplication et de réponses immunitaire en plaçant des cellules hôtes en présence des virions. Les modèles animaux sont aussi employés et si le furet est privilégié pour les virus grippaux, c’est la souris qui est souvent employée pour suivre les coronavirus in vivo. Les études in vitro ne permettent pas de tirer des enseignements exacts car le résultat d’une infection dépend d’une myriade de mécanismes couplés impliquant plusieurs dizaines de types cellulaires (épithélium, neurones, cellules dendritiques, NK, B, T, macrophages, endothélium vasculaire…) reliés par des messagers de l’immunité dénombrés en dizaines, voire plus d’une centaine, alors que les cellules utilisent des protéines en grands nombre permettant une réponse adaptée face au virus. Enfin, les virus qui parviennent à se répliquer avec efficacité sont ceux qui grâce au darwinisme sémantique, ont réussi à passer au travers des réponses immunitaires, parfois en interférant afin de neutraliser ces défenses. Par exemple en infectant les cellules T comme le fait le VIH. Le coronavirus de 2019 semble lui aussi interférer avec les cellules immunitaires.

 Il existe plusieurs lignes de défense contre les virus. L’immunité innée utilise des protéines de reconnaissance antigéniques, à l’extérieur et à l’intérieur des cellules. Les récepteurs Toll like, TLR, activent deux voies de transduction, le TRIF et le MyD88, et toute une cascade conduisant à activer la transcription des gènes produisant l’interféron qui envoie alors des signaux d’alertes pour activer les cellules responsables de la réponse immunitaire. L’interféron est modulée par le système des JAK kinases ce qui permet de moduler la réponse inflammatoire, en l’activant si nécessaire puis en la réduisant pour éviter l’inflammation excessive. Cette régulation fut étudiée par Liu, brillant chercheur américain dont les médias ont récemment parlé car il fut assassiné dans des conditions jugées étranges. D’autres systèmes sont employés, utilisant d’autres protéines de reconnaissance, RIG-I ou MDAS. Les virus SARS-CoV et MERS-CoV sont capables d’inhiber la réponse en interféron, ce qui n’est pas le cas de la souche 229E. Les récepteurs Toll de type 3 détectent les ARN double brin. Le SARS-CoV-2 est un virus à simple brin d’ARN et ne devient double brin qu’à un moment précis de sa phase réplicative.

 Il existe d’autres réponses face aux coronavirus humains, par exemple celle du réticulum endoplasmique qui en temps normal contient des protéines usuelles mais qui en présence d’une charge virale, se remplit de protéines réactives pouvant conduire la cellule vers une mort cellulaire. C’est la voie du stress ER. L’immunité adaptative est activée quelques jours, avec les cellules B et T. Les coronavirus les plus agressifs s’emploient à perturber la réponse immunitaire comme le fait du reste le VIH. La revue de Lim ne fait pas état d’une activation de la voie du complément. Pourtant, le nouveau virus de 2019 est reconnu par les détections antigéniques du complément capable de se fixer aux protéines S et N du virion. Ce qui expliquerait en partie la puissante réponse inflammatoire dans les formes avancées puis sévères du Covid-19.

 

 4) Le Covid-19 repose sur le triptyque infection, immunité, inflammation. L’immunité est au centre du dispositif, c’est elle qui équilibre, module, régule le jeu complexe entre la réplication des virions qu’elle détecte avec ses systèmes de reconnaissance et la réponse inflammatoire qu’elle déclenche. Une revue très détaillée, basée sur quelque 150 références, explicite le développement des réponses immunitaires face au SARS-CoV-2 (Tay, 2020). Il se confirme que le virus de 2020 infecte plus rapidement les cellules aériennes comparé au SRAS de 2003. La charge virale atteint un pic rapidement, 5 jours au lieu de 10. Dans le même temps, la première réponse immunitaire est elle aussi plus rapide, comme le confirme cette étude complémentaire réalisée sur le transcriptome de cellules épithéliales en culture (Sun, 2020). La réponse immunitaire est précoce à cause d’une entrée plus facile liée à une protéase devenue centrale dans les études sur cette infection « Les premières réponses rapides de l’hôte sont potentiellement attribuables à la grande efficacité de l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes, soulignée par l’observation d’une expression génique remarquablement régulée produisant une hausse de la protéase TPRMSS2 peu après l'infection » (Sun, 2020, prépublication en attente de peer review). C’est cette protéase qui en clivant les deux sous-unités S1 et S2 de la protéine Spike permet l’entrée du virion dans le cytoplasme. Le virus entrant plus facilement, il est reconnu plus rapidement, contrairement au SARS-CoV de 2003 qui semble jouer une partie de cache-cache, avant de faire exploser sa charge virale tout en devenant plus agressif, avec un taux de létalité de 10 %.

 La réponse antivirale scinde les patients en deux catégories. Pour les uns, la réponse est efficace, normale, les anticorps apparaissent après plusieurs jours et le virus est éliminé. Pour les autres, le virus résiste, continue à se propager, passe dans les voies respiratoires inférieures. Les cytokines sont activées, les cellules immunitaires sont affolées par les antigènes viraux (PAMPs) et ceux produits par les cellules hôtes détruites par l’inflammation (DAMPs). La situation est confuse. Cette seconde phase est liée à une déficience dans la réponse immunitaire ou inversement, à une suréaction constatée par l’intense production d’IL-6, d’IFNγ, MCP1, et souvent, les cellules compétentes s’effondrent comme l’indiquent les analyses montrant une lymphopénie accentuée. Une voie peut s’avérer déficiente et une autre hyperactive et générant un excès de défenses, apoptose, opsonisation, pyroptose, avec la génération des dommages collatéraux (DAMPs) pouvant contribuer à l’activation de l’inflammation. Ce qui expliquerait pourquoi l’intensité de l’inflammation n’est pas toujours corrélée à une charge virale élevée. Une zone d’ombre persiste, c’est le mécanisme par lequel les protéines structurales et non structurales du SARS-CoV-2 parviennent à « subvertir » les mécanismes de l’immunité chez certains patients, ce qui empêche une résorption « classique » de la charge virale constatée lors des réponses « saines ». Les jeunes sont très peu affectés par les stades avancé ou sévère, contrairement aux aînés chez lesquels les réponses inadaptées sont de plus en plus courantes, ce qui, conjugué à une fragilité accrue, augmente la létalité qui flambe après 80 ans.

 L’autre zone d’ombre reste la transition vers le phénotype inflammatoire (la pathologie immune) et la science n’a pas de réponse. On dirait que le virus est à double détente, un premier coup contre lequel on se défend et un second coup produit par on ne sait quelle partie de cache-cache, comme le font les SARS et MERS CoV. Le virus déjoue les défenses et se propage dans les voies respiratoires inférieures, activant d’autres voies immunitaires. Les anti-inflammatoires comme l’Ibuprofène ont montré un effet aggravant, sans doute parce qu’en altérant une réponse immunitaire adaptée, ils jouent en faveur du virus, ce qui active d’autres mécanismes immunitaires pouvant être dévastateurs. C’est pour cette même raison que les stéroïdes ne sont pas utilisés pour ne pas interférer avec le déroulement de la réponse antivirale. Cela étant, l’emploi des stéroïdes est néanmoins réévalué pour le Covid-19, mais seulement pour les patients ayant pratiquement éliminé le virus, ce qui justifie ce type de traitement puisque le problème à traiter n’est plus une infection virale mais une maladie immune, en l’occurrence une inflammation sévère et aiguë.

 

 5) Le Covid-19 est actuellement interprété avec des paradigmes virologiques et cliniques connus depuis des décennies, employés pour des infections grippales, le SRAS de 2003, les infections bégnines causée par les coronavirus saisonniers. Les mécanismes du VIH sont aussi scrutés car le SARS-CoV-2 semble déjouer les réponses immunitaires en finissant par produire une pathologie immune chez certains patients. Il reste à comprendre ce qui gouverne la transition vers le phénotype inflammatoire typique d’une maladie immune. Le développement de la réponse immunitaire se fait en deux phases, d’abord l’infection primaire qui active une partie des défenses, puis une seconde réaction des défenses pouvant se déployer dans toutes les directions, avec ou sans charge virale importante. C’est cette seconde cartouche tirée par le « système inflammatoire » qui cause affection aiguë de type immune. Le Covid-19 est bien une maladie nouvelle, virale dans un premier temps, avec des défenses antivirales activées, puis immune dans la seconde phase, lorsque le phénotype prend un tournant particulier, différenciant cette pathologie des affections virales « classiques » comme la grippe A et B ou les affections respiratoires ordinaires causées par les CoV saisonniers ; NL63, 229E, OC43 et HKU1.

 Le système immunitaire est calqué sur le système nerveux qui en situation de vigilance utilise deux réseaux neuronaux, la « saillance » qui met sous les yeux les données indispensables (ou parfois parasites, liés aux obsessions) pour avancer dans une série de tâches et le « réseau central exécutif » qui détermine les actions et expressions. Les neurones fonctionnent à l’échelle de la seconde. Pour un virus la temporalité est différente. Un virus respiratoire persiste des jours puis des semaines si la pathologie devient immune. Nombre de virus sont persistants, comme le VIH, dont l’effet est une inflammation chronique et sans doute le virus causant le lupus pour autant qu’il existe. Le Covid-19 a lui aussi les caractères d’une maladie immune aiguë dans la seconde phase de l’affection. Le réseau des défenses virales est à la fois inopérant sur les virions invasifs et hyper actif dans les réactions inflammatoires. Peut-on imaginer un défaut dans la détection, puis la communication des informations et l’interprétation fournie par les protéines de détection, les cellules immunitaires, les dizaines d’interleukines ? Comme si le système immunitaire développait un biais cognitif de grande ampleur, à l’image d’un cerveau devenant paranoïaque et croyant ressentir une menace à chaque coin de rue, tout en ne voyant pas les réels dangers pouvant mettre en péril l’individu ; ou bien d’un brave gars se mettant en colère pour un motif justifié, s’agitant, criant, mais incapable de contenir cette colère devenant alors persistance et finissant par nuire à l’individu. Ce biais cognitif s’il existe est-il explicable par des mécanismes viraux spécifiques à ce nouveau virus ?

 En fait, tout se joue sur l’immunité. Plusieurs d’indices le montrent, par exemple les fumeurs de tabac sont proportionnellement moins touchés par les formes graves du Covid-19 ; ce qui laisse penser à un effet favorable de la nicotine, molécule active sur les récepteurs de l’acétylcholine, hormone régulatrice ubiquitaire dans l’organisme. Les médias ont raconté que l’activation de ces récepteurs pouvait bloquer l’entrée du virus dans les cellules. Ce qui est sans doute inexact. En réalité, ces récepteurs modulent la réponse immunitaire adaptative en influençant les cellules B et T, tout en régulant la réponse inflammatoire, ce qui est déterminant pour le développement du Covid-19. Les effets de l’acétylcholine sur l’immunité sont connus, comme l’indique cette publication dont voici un extrait du résumé : « Les nAChR α7 seraient impliqués dans la régulation de la production de cytokines et moduleraient ainsi la production d'anticorps. Les preuves indiquent également que la nicotine module les réponses immunitaires en modifiant la production de cytokines et que la signalisation α7 nAChR contribue à l'immunomodulation en influençant la différenciation des lymphocytes T. Ensemble, ces résultats suggèrent l'implication des mAChR et des nAChR dans la régulation de la fonction immunitaire. L'observation selon laquelle la stimulation du nerf vague protège les souris du choc endotoxinique létal a conduit à la notion de voie réflexe anti-inflammatoire cholinergique, et la rate est une composante essentielle de ce réflexe anti-inflammatoire » (Fujii, 2017)

 Plus on en sait sur cette maladie, plus il se confirme que le Covid-19 est une pathologie à phénotypes multiples. Banale infection virale pour les uns, elle se transforme en maladie inflammatoire aiguë pour les malchanceux. Autrement dit, une maladie immune, déclenchée par le virus puis causée par des facteurs spécifiques au patient dont l’immunité déraille. Cette défaillance s’expliquerait par la conjonction de deux facteurs, un virus déjouant l’immunité innée puis adaptative, et un système immunitaire dont les signaux s’affolent, entraînant une suractivation du « réseau éliminateur » des cellules immunitaires « guerrières ». Comme si pour maîtriser un forcené, le dispositif policier fracassait la maison et ses occupants, puis occupait les lieux pendant des semaines. C’est ce qui semble se passer pour de rares cas de Covid présentant des signes pathologiques plusieurs semaines après l’infection, combinant fatigue et autres symptômes.

 

 6) Le principe d’un vaccin est d’injecter dans un organisme une substance qui permettra de produire des anticorps spécifiques pour l’agent pathogène. La vaccination réussit si l’anticorps reconnaît rapidement le virus (ou la bactérie) et déclenche ensuite les réactions immunitaires compétentes. Ce qui suppose aussi que l’organisme façonne une mémoire immunitaire durable, mesurée en années. Si le pathogène mute, il faut recommencer la séquence production et vaccination. C’est ce qui se passe pour la grippe avec chaque année un vaccin préparé à partir d’un « cocktail » de souches sélectionnées.

 La vaccination contre le SARS-CoV-2 se présente différemment car il faut prendre en compte deux paramètres, la stratégie antivirale dépendant de la réponse et la qualité des anticorps, mais aussi le contrôle de l’inflammation qui s’avère tout aussi crucial comme le concluent les auteurs de cette revue (Tay, 2020). La maîtrise de la réaction inflammatoire est cruciale pour les formes sévères du Covid-19. La vaccination risque d’être très compliquée parce que ce virus produit des réactions inflammatoires inattendues, parfois d’une grande intensité avec un emballement aiguë, d’autres fois de manière plus insidieuse, avec des effets retardés dont on ne connaît pas tout. Ces effets ressemblent alors à ceux de l’inflammation durable causée par le VIH sans que l’on ne dispose de recul. Les cliniciens ont observés des signes post-infection chez des patients jeunes, avec des hauts et des bas, une fatigue et des troubles cardiovasculaires dont l’origine serait inflammatoire, thromboses, coagulations, angiogenèses.

 La stratégie vaccinale impose de connaître comment l’organisme réagit et produit une réponse humorale après l’infection virale. Les analyses sérologiques ont détecté des anticorps neutralisants NAbs. Une réactivité humorale a été constatée chez la plupart des patients qui au bout de quelques jours produisent les IgM puis les IgG dans une seconde phase. Ces anticorps sont dirigés contre les sites glycosylés de la protéine S et dans une moindre mesure contre la protéine N (Qui elle aussi est un composant antigénique). La présence de ces anticorps ne garantit pas une immunité à long terme. Les réinfections causée par les autres coronavirus saisonniers sont courantes, deux ou trois ans après l’infection précédente. La production des anticorps pose plus de questions qu’elle n’en résout, avec le constat d’un décalage entre cette immunité humorale et la gravité de la maladie. Les données cliniques sur les formes graves du Covid-19 ne sont pas toujours corrélées aux analyses immunologiques sur la réponse humorale. De plus, les formes bégnines du Covid-19 peuvent se résoudre bien avant la production des anticorps (Kirkcaldy, 2020). Ces observations indiquent une efficacité de l’immunité innée chez ces patients, ou alors une immunité croisée avec d’autres coronavirus. Cette question de l’immunité croisée étant au cœur des discussions d’ordre prophylactique et épidémiologique. Nous ne savons pas quelle est la part de la population susceptible d’être affectée par le Covid-19. L’immunité croisée, si elle existe, est une donnée épidémiologique importante. Il se dit que près de 60% de la population pourrait être protégée par une immunité croisée. Mais cela ne veut rien dire de précis car cette protection peut signifier que l’on n’attrape pas le virus ou que l’on est contaminé et que la réponse humorale fonctionne correctement, éliminant le virus au bout d’une semaine. Rien n’est évident dans cette affaire.

 Les dernières notes de la revue publiée dans Nature (Zay, 2020) livrent quelques détails n’incitant pas à l’optimisme. Cette revue cite des études publiées il y a quelque quinze ans indiquant que la présence d’anticorps neutralisants contre le SARS-CoV pouvait faciliter l’entrée du virus dans les cellules hôtes par la médiation du récepteur ACE2 (Yang, 2005). Une autre étude a montré un lien entre la production d’anticorps neutralisants et la sévérité du SRAS. Une réponse rapide en anticorps observée chez des patients s’est avérée reliée à la mortalité (Ho, 2005). Ce constat est connu dans la littérature sanitaire « les patients ayant souffert de formes sévères du SRAS semblent développer des taux sanguins d'anticorps neutralisants plus élevés pendant la maladie, mais moins durables que ceux observés chez des patients atteints de formes bénignes. Ceux chez qui les anticorps apparaissaient rapidement (moins de 2 semaines après le début de la maladie) avaient un moins bon pronostic (taux de mortalité de 29,6 % contre 7,8 % chez les autres) et étaient plus âgés. Signalons enfin que des cas de soignants porteurs du SARS-CoV-1 dans l’oropharynx, et restant néanmoins séronégatifs, ont été signalés, tous asymptomatiques » (Korsia-Meffre, 2020)

 Ces résultats incitent à la prudence et à poursuivre les investigations sur le rôle des anticorps dont l’effet se présente peut-être comme un Janus à deux faces, une protection ou alors dans les formes sévères une aggravation en raison d’une inflammation incontrôlée ou alors par un mécanisme non élucidé d’interférence entre anticorps neutralisant et virus. Des résultats préliminaire publiés en pré-print montrent le caractère ambigu de l’immunité liée au Covid-19 : « Dans cette étude, 10 à 15 jours après le début des symptômes, la plupart des malades avaient des anticorps neutralisants (dirigés contre les protéines S1, S2 et le RBD). Environ 30 % des patients n'ont développé que des taux faibles d'anticorps neutralisants, et pour 10 patients, ce taux était en dessous du seuil de détectabilité. Un point intéressant de ce travail est la différence de réponse immunitaire entre les 15-39 ans, les 40-59 ans et les 60-85 ans. Ces deux derniers groupes avaient des taux sanguins d'anticorps neutralisants significativement plus élevés que les 15-39 ans, mais avaient des taux sanguins de lymphocytes significativement plus faibles. Comme pour le SARS, l’apparition rapide de taux élevés d’anticorps neutralisants semble positivement corrélée à la sévérité de la maladie. » (Korsia-Meffre, 2020). Le cours distinct du Covid-19 chez les jeunes et les aînés serait alors lié à l’immunité adaptative qui on le sait, se modifie avec l’âge, au fil des contacts de l’organisme avec les agents pathogènes.

 Le caractère complexe et systémique de la réponse immunitaire dans le Covid-19, conjuguée à d’autres constats effectués sur le SARS de 2003, rendent donc problématique la fabrication d’un vaccin et surtout son utilisation. S’il est faisable de produire une mémoire immunitaire humorale par la production vaccinale d’anticorps, en revanche, envisager que ces anticorps exercent un effet protecteur n’est pas gagné et c’est même l’inverse qui pourrait se produire, à savoir un effet aggravant du vaccin chez certains patients qui en présence d’une infection virale, verraient leur système immunitaire s’enflammer avec plus d’intensité. Bien des choses nous échappent, malgré toutes les observations, analyses et recensions cliniques. Produire des anticorps est une chose, générer une protection contre le virus est une toute autre chose. Les deux vont souvent ensemble mais pas toujours et cette seconde éventualité risque de poser d’énormes problèmes pour façonner une protection vaccinale contre le SARS-CoV-2. 

 

 7) Au final, une question toujours irrésolue : qu’elle est exactement cette pathologie décrite à travers les multiples types cliniques observés, en sachant que ces types ont comme point en commun une infection par un coronavirus codé par un ARN de 30 000 lettres, détecté par des tests PCR. La situation n’est pas sans rappeler les débuts de l’épidémie de Sida, lorsque les membres de la communauté gay présentaient des signes inquiétants et finissaient par décéder. Le Sida est une maladie chronique de l’immunité causée par un virus. Le Covid-19 serait pour certains patients une maladie aiguë de l’immunité. En quelque sorte un syndrome d’immuno-efficience (ou déficience) aiguë ; la déficience expliquant alors les réactions inflammatoires intempestives causées par une réponse immunitaire parvenant pas à se défaire du virus. Ce qui déclenche les « attaques tissulaires » des cellules compétentes, notamment les macrophages. Les signes d’angiogenèse observés dans le tissu pulmonaires témoignent de l’intensité de l’inflammation.

 L’angiogenèse est un processus de vascularisation des tissus déclenché lors de problèmes d’altération ou de modification tissulaire. L’angiogenèse est déclenchée lorsqu’une tumeur se forme et que les cellules nécessitent une vascularisation pour se développer. On observe aussi l’angiogenèse dans de nombreux processus inflammatoires, par exemple l’arthrose ; de micro-vaisseaux apparaissent dans certaines zones cartilagineuses alors qu’en « temps normal » ils n’ont rien à y faire. L’association entre angiogenèse et inflammation est pratiquement une règle physiologique : « La microcirculation est très sensible à la réponse inflammatoire ; elle est un composant essentiel à celle-ci. Tous les éléments de la microvascularisation (artérioles, capillaires et veinules) présentent des changements phénotypiques caractéristiques au cours de l’inflammation ; ces modifications semblent assurer un de apport de cellules inflammatoires aux tissus blessés / infectés, en isolant les tissus sains et en les préservant de la circulation systémique, ce qui préparer le terrain pour la réparation et la régénération des tissus » (Granger, 2010). L’observation de l’angiogenèse et d’autres signes vasculaires confirment le rôle de l’inflammation dans ce qui ressemble de près (dans les formes sévères) à une maladie immune aiguë pouvant dans de rares cas persister, y compris après les formes avancées. Je continue à penser que la forme sévère est une aggravation de la forme avancée, ces deux stades entrant dans un même phénotype pathologique, celui d’une maladie immune plus ou moins contrôlée. Il se pourrait bien que la symptomatologie conduise à établir l’existence de deux pathologies, l’une classique produisant une réponse immunitaire contre une affection respiratoire et l’autre interprétée comme une pathologie de l’immunité causée par un fonctionnement « non approprié » du système immunitaire, celle seconde pathologie constituant alors un problème important de santé publique, comme peut l’être le sida, le cancer ou Alzheimer.

Si cette pathologie liée au SARS-CoV-2 est bien une maladie en partie immune, nous ne sommes pas prêts de disposer d’un vaccin efficace pour prévenir le Covid-19 et ses formes sévères. (A titre personnel et sur la base des résultats scientifiques, je ne me ferai pas vacciner contre le Covid-19 ni du reste contre la grippe)

 

 

Réferences

 

Takeshi Fujii, Masato Mashimo, Yasuhiro Moriwaki, Hidemi Misawa, Shiro Ono, Kazuhide Horiguchi and Koichiro Kawashima, Expression and Function of the Cholinergic System in Immune Cells, Front. Immunol. September 2017 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01085

 

Ho, M., Chen, W., Chen, H., Lin, S., Wang, M., Di, J....Yang, J. Neutralizing Antibody Response and SARS Severity. Emerging Infectious Diseases, 2005, 11(11), 1730-1737. https://dx.doi.org/10.3201/eid1111.040659

 

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Robert D. Kirkcaldy, Brian A. King, John T. Brooks, COVID-19 and Postinfection Immunity. Limited Evidence, Many Remaining Questions, Published online May 11, 2020. https://doi:10.1001/jama.2020.7869

 

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