Révolution des puces à ADN et le vivant qui échappe à la science

 Les scientistes les plus optimistes du 19^ème siècle nourrissaient l’espoir d’une compréhension complète du monde matériel et même de la nature vivante. Mais les étonnantes découvertes de la physique quantique ont imposé l’humilité à l’homme de science. On ne peut tout prévoir ni tout mesurer. En plus, l’observateur est inclus dans l’expérience microphysique dont la description incorpore le dispositif expérimental. Adieu le rêve d’une mécanique rationnelle, héritée de Newton et Laplace, où les choses matérielles sont formalisables comme des points que l’on peut situer dans l’espace et le temps. Et cette matière, de quoi est-elle formée ? Le physicien Jean Perrin prononça une formule devenue célèbre et que l’on devrait interpréter comme une devise du réductionnisme : « la science remplace du visible compliqué par de l’invisible simple ». Ce principe fut d’une grande utilité heuristique et épistémologique. Les scientifiques sont partis à la recherche des constituants ultimes de la matière. Hélas, derrière le visible compliqué ils ont trouvé un invisible bien plus compliqué, fait d’étranges particules, d’un vide peuplé de myriades de processus, avec des hadrons et des leptons, de la matière et de l’antimatière, des quarks et des gluons, des champs quantifiés très compliqué. La physique du 20ème siècle ne repose plus sur la devise de Jean Perrin. Derrière un visible déjà très complexe se situe un invisible hyper compliqué, une sorte d’infini formel qui se retrouve aussi dans le trou noir quantique, étrange objet conçu en synthétisant la mécanique relativiste du trou noir et la physique quantique. On ne sait pas encore le lien entre ces trous noir et notre réalité mais d’après les derniers résultats issus des disputes entre physiciens de haut vol, l’information ne disparaît pas dans un trou noir et se présente donc comme infini. De là à imaginer un infiniment complexe il n’y a qu’un pas que franchit sans sourciller Roger Penrose avec son hypothèse d’un fonctionnement cérébral décrit par une physique tellement complexe qu’elle en devient non calculable.

 Examinons le cas de la biologie. Les sciences du vivant n’ont pas renoncé à la devise de Jean Perrin. La réduction de la vie à des mécanismes moléculaires élémentaire fut le principe appliqué depuis les découvertes de la chimie organiques remontant au 19^ème siècle. Des progrès incessants ont dévoilé les structures cellulaires et moléculaires, les réactions biochimiques, la supermolécule de l’hérédité avec ses gènes, ses ARN transcrits et ses protéines traduites. Le schéma s’est ensuite progressivement compliqué. Le gène n’a plus la place centrale qu’il a occupée pendant un demi-siècle. Les épissages ont compliqué le schéma de la transmission des informations génétiques alors que le champ des régulations épigénétiques s’est considérablement étendu. Le lien entre génome et protéome devient de plus en plus complexe. Les nouvelles technologies dévoilent le rôle de plus en plus important des réseaux régulateurs formés par des ARN de tailles diverses, la plupart étant non codants. Au système des ARN régulateurs s’ajoute un autre système, celui des protéines, notamment celles qui dans le noyau régulent les processus d’expression des gènes en jouant sur la transcription mais aussi et surtout en modulant les ARN grâce au mécanisme l’épissage alternatif. Un procédé consistant à fabriquer à partir d’un ARN source une multitude d’ARN pouvant donner lieu à une traduction. Un peu à l’image d’un long texte dont on coupe des morceaux pour former des centaines de petites phrases ou expressions, avec les fragments mis bout à bout. 

 L’épissage alternatif s’effectue grâce à la liaison de protéines spécifiques désignées comme ribonucléoprotéines hétérogènes (hnRNP). Jusqu’alors, l’étude de ces mécanismes portait sur quelques gènes précis analysés dans des essais in vitro. Or, il existe maintenant une technologie permettant d’étudier l’expression de milliers d’ARN transcrits par un type cellulaire. Cette technologie, mise au point il y a quelques années, est désignée comme puce à ADN ou micromatrice (en anglais, DNA microarray, gene chip, DNA bio chip, DNA chip). Elle permet maintenant de sonder avec précision les mécanismes d’expression génique à une grande échelle. Parmi ces mécanismes, il y a la transcription mais aussi les épissages, ainsi que d’autres processus organisés en réseau et faisant intervenir plusieurs catégories d’ARN, les uns codants et les autres non. Ces puces sont fabriquées en plaçant sur un support adéquat des rangées d’ADN qui, par le phénomène de complémentarité, peuvent reformer une double hélice s’ils rencontrent un brin d’ADN ou d’ARN complémentaire. Il suffit de choisir ce que l’on veut détecter. L’équipe dirigée par Gene. W. Yeo a employé une puce adaptée à la détection des phénomènes d’épissage sur des cellules humaines. Plus précisément, c’est le rôle de six types d’hnRNP qui a été dévoilé. Il est apparu que pas moins de la moitié des épissages dépendent de ces protéines. Et que de plus, certaines combinaisons agissent de manière synergique alors que d’autres sont antagonistes. Au final, ces régulations de l’épissage par les hnRNP, affectant des milliers d’ARN, a révélé une complexité sans précédent, selon les dires des auteurs (C. Huelga et al. Cell reports 1, 1-12, 2012). Et cette complexité est indispensable à la diversité du protéome. Comme quoi, le fonctionnement d’une cellule échappe au projet réductionniste visant à trouver de l’élémentaire simple. Plus on affine l’analyse, plus le schéma devient éloigné d’une vision cadrée. Pour s’en rendre compte, on consultera le diagramme page 10 de l’article où figurent d’autres analyses concernant les régulations effectuées par les six hnRNP sur les transcrits de dizaines de protéines se liant à l’ARN (les RPB). Un autre diagramme montre la différence avec une cellule cancéreuse dont les transcrits sont distincts et les régulations également. La cellule cancéreuse offre une « signature transcriptionnelle et régulatrice » complètement différente. Ce qui confirme que la cancérisation est un phénomène apparenté à la spéciation, conduisant à produire des cellules d’une autre espèce dont le développement repose sur des facultés adaptatives et transformative leur permettant de croître dans un organisme qui est devenu pour celle-ci un simple milieu de culture. 

 Ces travaux qui viennent d’être présentés témoignent d’un changement de compréhension du vivant. La technologie des puces à ADN n’y est pas étrangère. La décennie 2000 a vu s’achever le siècle du gène initié par une technique devenue ordinaire, celle du séquençage. Connaître l’ADN et la totalité des gènes ne s’est pas révélé d’une très grande utilité pour saisir le vivant. La décennie 2010 verra le développement d’analyses plus globales portant sur l’expression complexe des gènes. Avec des réseaux régulateurs dont le dévoilement complet semble presque hors de portée. C’est donc le deuxième point de conclusion que ce décrochage de la science génétique et moléculaire face à l’horizon d’une compréhension de la vie saisissable en un diagramme ou une série de types moléculaires inscrits dans une chaîne causale mécanique. Des notions nouvelles comme l’archipel régulateur ou bien le ceRNA, réseau interférant avec les linc-RNA et imaginé comme un code secret (voir précédemment) et maintenant, les réseaux hnRNP. Bref, plusieurs réseaux régulateurs se superposent en jouant sur des effets agonistes ou antagonistes Le fonctionnement du noyau cellulaire apparaît comme étant aussi complexe que celui du cerveau, organe lui aussi adossé à des réseaux interactifs et siège de signaux ago ou antagonistes médiatisés par les neuromédiateurs. La complexité des mécanismes génétiques et épigénétiques limite le champ d’intervention dans le domaine thérapeutique, ainsi que le champ de compréhension pour ce qui relève de l’ontologie du vivant. Néanmoins, une nouvelle vision émerge et ce sera le troisième volet de cette conclusion, l’idée d’un noyau cellulaire pouvant être conçu en parallèle avec le cerveau. La « substance vivante » est pour une part une substance cognitive. Chaque cellule dans l’organisme développe un processus cognitif qui la « finalise » dans l’ensemble global. Autrement dit, le noyau serait une sorte de cerveau cellulaire capable de commander la physiologie de la cellule tout en interprétant les signaux provenant des autres cellules de l’organisme par le biais des processus de transduction intracellulaire.

 Autant dire que le schéma échappe à la conception scientifique réductionniste, surtout si l’on suppose que les mécanismes détectés par les analyses épigénétiques ne représentent qu’une part infime de la totalité des processus incluant également des réseaux interactifs constitués par les protéines. La complexité est un mur et le grand résultat de la science moléculaire est de nous avoir placé face à ce mur, suscitant un regard figé face à l’éternité. Ce mur ontologique risque de produire un mutisme méthodique amenant le scientifique à regarder en arrière et à se rassurer en reprenant pied dans le laboratoire avec ses instruments, ses choses vivantes à décomposer, ses protocoles infinis visant à tracer des corrélations statistiques entre le phénotype et les gènes. Le métaphysicien se dit néanmoins qu’il y a matière à penser et se demande comment passer derrière le mur pour jeter un regard, reculer l’horizon de la connaissance et percer les mystères de l’essence du vivant (Encore et toujours, la voie…). Un changement de paradigme est en œuvre et comme en physique, le rôle des instruments d’analyse sera déterminant. Il est fascinant d’imaginer ce qui pourra être dévoilé grâce à ces puces à ADN ainsi que d’autres technologies permettant de sonder les réseaux interactifs.