Le tocilizumab serait prometteur contre le Covid-19. Vite, des patients pour faire une étude et publier en grillant les autres ?

Il était une fois un médicament : le tocilizumab…

Une série d’articles sur le tocilizumab et le Covid-19[*] a été publiée[1][2][3]. Le tocilizumab est un médicament utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde[4]. Il possède une action immunosuppressive en agissant au niveau des récepteurs de l’interleukine 6 (IL6). C’est un médicament connu depuis une dizaine d’années[2]. En « France, le prix pour une injection de tocilizumab est de plus de 800 euros. Et la France est loin d'être la plus mal lotie sur cette tarification. […] le prix du tocilizumab varie de 510 $ (469 €) au Pakistan à 3383 $ (3110 €) sur le sol américain. »[5]. La capacité de production de ce médicament de biothérapie semble également plutôt limitée[5].

Il existe d’autres molécules utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Par exemple l’hydroxychloroquine[6]. Elle est connue pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices[6]. Elle posséderait un pouvoir inhibiteur de l’interleukine 6[7][8]. La diminution très significative de cette interleukine semble observée chez des patients Covid-19 traités par l’hydroxychloroquine[9][10][11]. Le prix d’une boîte de plaquénil® (hydroxychloroquine) est de 4,17 €[12]. Dès le mois de mars, Sanofi communique et annonce « mettre à disposition de la France plusieurs millions de doses de ce médicament ».[12b]. Tandis que d’autres pays relancent la production de dérivés de chloroquine[12c][12d].

Le 24 avril 2020 on peut lire « Le Tocilizumab, médicament prometteur pour réduire les entrées en réanimation » [1]. On apprend que l’ « hôpital Foch, à Suresnes, expérimente depuis plusieurs semaines » le tocilizumab afin d’éviter le recours à l’intubation. On nous explique : « Pour mener son étude, le service de médecine interne de l'hôpital Foch a comparé deux populations de patients. Au début de l'épidémie, début mars, il ne disposait pas du médicament, une trentaine de patients ont donc été soignés sans y avoir recours. Quand le Tocilizumab est arrivé, 15 [jours ?] à 3 semaines plus tard, l'hôpital a soigné avec ce médicament une trentaine d'autres patients âgés de moins de 80 ans, et il a comparé les deux situations. »

On pourrait se demander comment le tocilizumab est arrivé à l’hôpital. Qui en a eu l’idée ? Le « docteur Félix Ackermann, qui dirige le service de médecine interne à l'hôpital Foch » [1] ? Le laboratoire Roche qui le commercialise[13] ? Qui est moteur de la recherche médicale aujourd’hui ? En passant, on peut remarquer que Félix Ackermann serait interniste[1] et rhumatologue[2]. Le tocilizumab appartient à la catégorie des biothérapies, catégorie de médicaments assez récente, d’une certaine valeur ajoutée et avec des capacités de production limitées semble-t-il. On envisage son utilisation contre le Covid-19 à l’hôpital pour des patients assez sévèrement atteints. On entend parler de l’hydroxychloroquine principalement en prise en charge précoce du SARS-CoV-2, c’est un médicament bien plus ancien. Travailler sur une piste n’empêche pas de travailler sur l’autre, mais la prise en charge précoce pourrait peut-être empêcher d’envisager l’hospitalisation et l’intubation ?

Sur l’efficacité pressentie du tocilizumab on trouve : « Résultat : le traitement réduirait de moitié le nombre de transferts en réanimation et l'intubation des patients. » [1]. Ainsi les résultats de l’étude « montrent un moindre recours à la ventilation invasive chez les patients traités par tocilizumab, mais pas de différence en termes de mortalité »[14]. On peut lire également : « Même constat à l'hôpital Foch de Suresnes (Hauts-de-Seine), où 30 patients de moins de 80 ans ont reçu la molécule, avec une « nette réduction » du recours à la ventilation mécanique et un taux de survie plus élevé. »[14b].

Effectivement l’ « étude réalisée à l'hôpital Foch à Suresnes […] montrait que le blocage de l'IL6 conduisait à la réduction du besoin de mise sous respirateur qui était de 64% pour le groupe contrôle et de seulement 43 pour le groupe traité. Des résultats, vous le voyez, a priori encourageants mais pas non plus spectaculaires. »[15][16][17]. Le traitement des nombres semble toujours délicat. Ainsi il apparaîtrait qu’une analyse brute des données pourrait indiquer une tendance à la réduction de la mortalité, alors qu’une analyse pondérée ne le signifierait pas[16][17].

« Toutefois, cette étude repose seulement sur 30 patients traités, analysés rétrospectivement et comparés à un groupe contrôle non randomisé. […] seules des études à la méthodologie adéquate permettront de démontrer l’utilité ou non de ces médicaments contre les formes sévères de COVID-19. » [14]. Selon la hiérarchisation (le dogme ?) de « L’Evidence-Based Medicine » (EBM) ou la médecine basée sur les preuves, et d’après les grades des recommandations (Haute Autorité de Santé), on serait tenté de proposer un « faible niveau de preuve scientifique » pour ce type d’études[18].

Pour rappel on peut se souvenir de l’étude du Lancet du 22 mai 2020 sur l’hydroxychloroquine ou la chloroquine dans le traitement du Covid-19[19][19b][20][21][22]. Il s’agit d’une « étude sur registres […] rétrospective, non randomisée, sans groupe témoin tiré au sort, toutes exigences répétées au centuple sur les médias pour critiquer les travaux de Raoult, qui eux au moins étaient prospectifs. » [23]. Quel serait son grade de recommandation selon la Haute Autorité de Santé ? Pourtant Olivier Véran a saisi le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) en moins de 24 h[19]. Et pourtant on titre désormais : « Le gouvernement a abrogé mercredi les dispositions dérogatoires autorisant la prescription de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19 à l'hôpital en France » [19b][24]. Et pourtant même « l'Agence du médicament (ANSM) a annoncé avoir "lancé" la procédure de suspension "par précaution" des essais cliniques évaluant l'hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19 » [19b][24]. Et pourtant, concernant cette étude[19b], les scientifiques demandent à avoir accès aux données, les critiques se multiplient, les lettres ouvertes rassemblant des dizaines voire des centaines de médecins apparaissent… Il semblerait que la « réaction (trop) rapide de Monsieur Véran » sur ce sujet ferait rimer Véran avec remaniement[25]. Ce serait le « raout de trop » [25] ?

Pour en revenir au tocilizumab, le 27 avril 2020 on lisait qu’une « étude menée par 420 médecins de l'AP-HP, elle aussi en attente de validation par les pairs, mais plus solide méthodologiquement, confirme l'impact positif du Tocilizumab […] » [2]. Le tocilizumab permettrait de lutter contre l’orage citokinique[26], sur-réaction inflammatoire responsable de la plupart des décès de Covid-19[1]. Il est expliqué : « Une fois qu'ils ont eu compris ce qui provoquait cette réaction immunitaire massive, le fameux orage cytokinique, les chercheurs ont pensé utiliser une molécule connue depuis 10 ans et utilisée pour ce type d'inflammation. 200 000 patients sont traités chaque année avec le Tocilizumab pour leur polyarthrite rhumatoïde. Les effets secondaires sont donc bien connus comme la tolérance des malades. » [2]. On pouvait lire fin avril : « le tocilizumab ne présente pas les mêmes effets secondaires graves, notamment cardiaques, que l'hydroxychloroquine. » [26b].

Quels sont ces chercheurs qui ont pensé à utiliser le tocilizumab ? Une équipe chinoise qui a déjà présenté des résultats courant mars 2020[26][27][28][29] ? Les équipes italiennes déjà sur le coup en mars également[30][31] ? Le laboratoire Roche qui a déjà lancé une étude sur 330 patients[32][33] ? D’autres encore[33] ? Le nombre de 200000 patients n’est pas très clair. Est-ce 200000 patients en France ? Parlerait-on plutôt des 10000 patients traités par tocilizumab[34][35] parmi les « 200 000 personnes en France souffrant de polyarthrite rhumatoïde » [35] ? Si le tocilizumab semble désormais bien connu, on peut toujours le mettre en perspective avec l’hydroxychloroquine utilisée depuis les années 50 sur des millions pour ne pas dire des milliards de personnes[6][36][37][38]. Dès le mois de mars on trouvait des mises en garde sur les effets secondaires du tocilizumab[39], qui pourraient concerner fréquemment les voies respiratoires[40]. Le laboratoire Roche lui-même semble avoir signalé en juin 2019 des risques hépatiques graves[41][42]. Quant à la chloroquine et à l’hydroxychloroquine, après plus de 60 ans d’utilisation, les risques d’utilisation viennent très récemment et très rapidement d’être réévalués[19][19b][43][44]… L’hydroxychloroquine semble devenir l’étalon de la dangerosité en termes d’effets secondaires.

Continuons à nous documenter au sujet de cette étude de l’AP-HP sur le tocilizumab[2]. On entend parler de « Mise en ordre de marche en un temps record ». En effet « "Il fallait agir vite, dans les 6 premières semaines de l'épidémie" […] "afin de pouvoir si possible proposer un traitement". ». Ainsi les « formalités administratives et autorisations ont été données en un temps record, ce qui permet aux scientifiques français de coiffer sur le poteau d'autres équipes internationales qui s'apprêtent à publier ces prochains jours. ».

On se souvient de Didier Raoult qui proposait son traitement dès la mi-mars[45] et mettait en ligne ses résultats[46], afin de permettre une mise en place d’un protocole de soin rapidement. L’AP-HP se contente d’un communiqué de presse[47]. Une petite pensée pour les autres équipes qui travaillaient sur le tocilizumab depuis plusieurs semaines…

« Les résultats de l'étude n'ont donc pas été entièrement dévoilés lors de la conférence de presse organisée sous la houlette du patron de l'AP-HP, Martin Hirsch. […] Yazdan Yazdanpanah […] a tenu à souligner "le succès", car il s'agit du premier essai randomisé avec groupe contrôle (des patients qui ne reçoivent qu'un placebo). Cette méthodologie irréprochable, aux standards classiques de recherche, est ce qui fait la différence avec les autres études menées jusque-là qualifiées par les chercheurs "d'expériences sur une série de patients". » [2]

Encore une fois, en période d’épidémie, la priorité semble être donnée à faire une étude « Gold Standard »[48] pour écrire la publication la plus (?) solide. On se souvient également des nombreuses critiques méthodologiques émises sur les travaux de Didier Raoult[49][50].

Sur la conférence de presse organisée par l’AP-HP, on pouvait lire : « Les chercheurs insistent sur leur volonté d'être relus et jugés par leurs pairs […]. Pour Philippe Ravaud, divulguer les résultats avant publication est aussi une question d'éthique afin de soigner au plus vite les malades. » [2].

Depuis plusieurs semaines, l’éthique semble se décliner sous différentes versions. On se souvient de l’Ordre des médecins qui inviterait les médecins à « à ne pas « susciter de faux espoirs de guérison ». »[51]. On entend parler de « menaces du conseil de l'Ordre des médecins et de l'ANSM »[51b][51c][51d]. On se souvient de Coralie Dubost (députée LREM et présentée comme la compagne d’Olivier Véran[52]) émettre des critiques sur Didier Raoult et l’espoir qu’il ferait naître[53]. Doit-on s’attendre à une transposition de ces critiques aux 420 scientifiques mobilisés autour de l’étude sur le tocilizumab qui communiquent par voie de presse [2]  ? On se souvient également de Karine Lacombe qui aurait déclaré que les essais de l’IHU de Marseille étaient « en dehors de toute démarche éthique » [54]. Sur le thème de l’espoir, Xavier Lescure aurait dit : « « […] Raoult gêne la réalisation d’une recherche méthodologique robuste. On ne peut colporter des certitudes et jouer avec l’espoir des gens. Il nous fait perdre du temps. » »[55]. La prise de parole est toujours délicate, on parle de liens d’intérêt avec les laboratoires pharmaceutiques[54][56][57]. Depuis on peut trouver pertinentes les déclarations de Martine Wonner[58] et de Violaine Guérin[59], membres du collectif « Laissons les médecins prescrire » [20]. Lors de leurs prises de paroles elles déclarent leur absence de liens d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique. Violaine Guérin invite même les médias à faire décliner à tout invité ses éventuels liens d’intérêt.

Encore quelques informations publiées le 27 avril 2020[2] : « "Ce qu'on peut dire c'est qu'on a diminué de façon significative le nombre de patients qui vont en réanimation ou qui meurent" ». Dans l’étude de l’AP-HP sur le tocilizumab, 129 patients Covid ont été randomisés et répartis en deux groupes : « 65 pour traitement habituel [plus] tocilizumab, et 64 avec juste le traitement habituel » [15]. Sur le descriptif du traitement habituel on trouve : « "l'oxygène, les antibiotiques, les anticoagulants..." détaille Olivier Hermine » [26b] ou « oxygène, antibiotiques » [14b].

Les résultats annoncés en conférence de presse semblent prometteurs. Toutefois, pour une pathologie qui implique une « sur-réaction inflammatoire » [1], on pourrait être surpris de ne pas voir figurer de composé à action anti-inflammatoire dans le traitement habituel tel que rapporté par la presse… Pourtant plusieurs semaines auparavant, un hôpital parisien aurait déclaré : « D’où l’utilisation de médicaments qui interfèrent sur l’immunité de l’organisme, comme les corticoïdes utilisés pour certains malades très inflammatoires. »[59b]. Pourtant le 13 mars 2020 une équipe chinoise a publié des résultats nettement positifs concernant l’usage de la corticothérapie sur des patients covid hospitalisés[59c]. Pourtant le 8 avril est mis en ligne une vidéo intitulée « Intérêt des corticoïdes dans la prise en charge des infections à COVID-19 »[59d][59e] et attribuée au « Pr BANI-SADR du CHU de Reims ». Pourtant les corticoïdes seraient employés depuis fin mars par des généralistes sur des patients de type Covid-19[59f][59g][59h]. Pourtant l’Italie aurait adopté une stratégie couplant antibiotiques et cortisone en médecine de ville[59i].On pourrait s’interroger sur le bras « traitement habituel » de l’étude[48].

En conclusion des informations du 27 avril, on peut lire[2] : « Reste à régler la question du coût de ce traitement. Une injection coûte 800 euros. Certains malades en ont reçu deux soit 1 600 euros. […] Pour l'essai, le laboratoire Roche a fournit gracieusement les doses de Tocilizumab mais à l'avenir, elles seront facturées. ».

Pas de commentaire.

Sur cette étude, Olivier Véran se serait montré très prudent le 29 avril 2020 : « "J'ai demandé à des comités de relecture scientifique de vérifier que toutes ces données nous permettaient de poursuivre dans la bonne direction", a assuré Olivier Véran, rappelant qu'il y a "plus de 2 000 Français dans des essais cliniques conduits dans les hôpitaux et en médecine de ville sur plein de traitements différents et jusqu'ici, nous n'avons pas eu le moindre résultat porteur d'espoir sur des traitements efficaces." »[60]

Récemment sur l’hydroxychloroquine, Olivier Véran s’est montré assez rapide en décision[19][19b][25]. D’après sa déclaration du 29 avril, il semblerait qu’il y ait également des Français impliqués dans des essais cliniques en médecine de ville. Pourquoi dès lors la Fédération des Médecins de France déclarait quelques jours plus tard : « On était en droit d’attendre un relais des sociétés savantes de médecine générale à la mise en place de recherche thérapeutique en ambulatoire. Il n’en sera rien, à part rappeler aux généralistes de ne jamais prescrire d’hydroxychloroquine, on ne verra rien ! Même pas un petit essai sur l’intérêt de la prescription précoce de tel ou tel antibiotique ou de telle ou telle molécule ou de la mise en place de l’oxygénothérapie précoce à domicile. »[61][62] ? Sur l’absence du « moindre résultat porteur d’espoir », on pense bien sûr à l’IHU de Marseille[63], à tous ces médecins de ville qui tentent des approches précoces à l’aide d’antibiotiques[51b][61][64][65][66][67][68] ou qui œuvrent au maintien des personnes âgées à domicile sous oxygénothérapie[69][70][71].

Le 6 mai 2020 le Canard enchaîné fait des révélations[72]. Suite à cet article on peut lire : « Après un « vif désaccord » sur l'annonce des résultats du tocilizumab, le comité de surveillance des essais Covid-19 de l'AP-HP démissionne. […] La démission collective du comité de l'AP-HP a été révélée le 5 mai au soir par le « Canard enchaîné » et confirmée par l'AP-HP. « Pour ces experts, non seulement il était trop tôt pour tirer des conclusions et annoncer des résultats positifs, mais la conduite de cette étude est entachée de nombreux dysfonctionnements tels que des changements de critères en cours de route », écrit l'hebdomadaire, citant un mail adressé le 27 avril par ces experts indépendants à Martin Hirsch. »[73]. On trouve également : « L’Assistance publique - Hôpitaux de Paris a annoncé les résultats d’un essai clinique sur le coronavirus avant qu’ils ne soient consolidés. « Une cruauté inouïe envers les patients », juge la Pre Dominique Costagliola, parmi les chercheurs qui ont démissionné. »[74].

Après l’article du Canard enchaîné, le ton change sur la toile. Le 9 mai 2020, on peut lire : « Certains journalistes et observateurs s'étaient d'ailleurs étonnés d'une communication aussi vide de preuves chiffrées. » [3]. Concession que l’on peine à retrouver dans l’article du 27 avril[2]. Pendant ce temps-là, en terme de procédure, on s’interroge encore sur la nécessité d’un avis d’un comité de protection des personnes, concernant les travaux de l’IHU de Marseille[74b].

Le 6 mai 2020 on titre aussi : « Tocilizumab : l'essai clinique de l'AP-HP caviardé, brisé, mais libéré »[75]. On nous explique : « Fin de l’aventure pour le Tocilizumab ? Pas vraiment. C’est même le contraire. Depuis mi-avril, ce traitement anti-inflammatoire s’est largement imposé dans les hôpitaux parisiens, qui le prescrivent désormais très souvent à « titre compassionnel » (faute de mieux) ».

Libéré… délivré ? Peut-être qu’en période d’épidémie, sur des patients sévèrement atteints, l’usage compassionnel[76] aurait pu être l’intention première ? [48] En médecine de ville, on pourrait voir un équivalent de l’usage compassionel dans la liberté de prescription[19b][77]. Rappelons que l’hydroxychloroquine a été interdite en médecine de ville (hors AMM) fin mars[78]. Mais une étude médicale menée via un usage compassionnel permettrait-elle d’écrire une plus jolie publication que celles de la quarantaine d’autres études en cours sur le tocilizumab[79][80] ? Grande question. Nous nous rappelons avoir lu : « "Évidemment, l’industriel ou l’équipe académique qui trouve le remède aura un sérieux avantage sur les autres." C'est Dominique Martin, Directeur de l'Agence du médicament qui parle. »[81].

Pourtant les résultats du tocilizumab semblaient prometteurs[2]. Le 1^er juin 2020 on entend parler de l’anakinra, « un anti-inflammatoire donné en traitement contre la polyarthrite », également prometteur[82]. Il s’agit d’un « antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1 »[82b]. Certains présentent désormais ces thérapies sous l’angle de l’usage à « titre compassionnel »[82].

L’anakinra a fait l’objet d’une publication le 29 mai 2020[82c][82d]. Apparemment le groupe de comparaison ne bénéficiait pas de corticostéroïdes. Le Maroc serait resté sur la piste des corticoïdes[83]. Plus pragmatique ? Plus simple ? Moins chère ? Plus disponible ? Plus connue ? Depuis mars, les corticoïdes apparaissent comme des anti-inflammatoires efficaces à l’hôpital contre le covid[59c]. On se souvient que début avril, l’hôpital Bichat semblait parler également de corticoïdes[59b]. Puis l’AP-HP a beaucoup parlé du tocilizumab… On pourrait se demander si les pays développés (et leurs métropoles) ne seraient pas devenus d’immenses laboratoires d’investigation pour les molécules à haute valeur ajoutée… Tandis que l’anakinra se diffuse sur la toile, on pense à une étude chinoise sur l’hydroxychloroquine testée cette fois-ci sur des patients sévèrement atteints par le covid[84][85][86][87][88]. Qui a entendu parler d’une « diminution du risque de décès par trois » par cette approche[86] ? Tandis que les publications concernant le tocilizumab semblent tarder du côté de l’AP-HP, l’IHU de Marseille parle de suivi de cohorte de 3737 personnes en traitement précoce[88b]. Alors que l’interdiction de l’hydroxychloroquine est élargie[19b], le tocilizumab la remplacera-t-il ?[88c][88d] Covid-1984[88e] : Big Data and Big Pharma are watching you ?

Le (long) générique de médicalement vôtre est sur le point de se terminer. Cet épisode peut laisser le goût de l’injustice. D’ailleurs certains écrivent : « Je suis contre la prescription du Plaquenil et contre l'interdiction du Plaquenil »[89].

Tout ceci ne semble pas donner une belle image d’une certaine médecine.

Comme image de la médecine on peut préférer celle de ces médecins de ville qui semblent œuvrer depuis fin mars en évitant l’hydroxychloroquine controversée[51b][61][64][65][66][67].

…ils vécurent heureux sur les plateaux télé et eurent beaucoup de publications.

 

[*] Prescription du genre masculin au covid[1b]. En attente d’un décret d’interdiction par l’Académie française ?

 

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Covid-19, The Lancet, Véran, HCSP, ANSM, décrets, Conseil d’État, loi… Alors, dans les faits, l’hydroxychloroquine interdite ou pas ?

 

[1] https://www.franceinter.fr/societe/le-tocilizumab-medicament-prometteur-pour-reduire-les-entrees-en-reanimation

[1b] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/le-covid-ou-la-covid-trois-mois-224674

[2] https://www.franceinter.fr/sciences/tocilizumab-un-essai-clinique-renforce-l-espoir-de-son-efficacite-pour-eviter-la-reanimation

[3] https://www.franceinter.fr/societe/essais-cliniques-sur-le-covid-trop-d-enthousiasme-trop-vite

[4] https://fr.wikipedia.org/wiki/Tocilizumab#Essai_clinique_baptis%C3%A9_Corimuno-Toci

[5] https://www.industriepharma.fr/covid-19-action-efficacite-prix-ce-que-l-on-sait-sur-le-tocilizumab,110021

[6] https://fr.wikipedia.org/wiki/Hydroxychloroquine

[7] https://www.lejournaldumedecin.com/actualite/pharmacologie-esperee-de-la-chloroquine-et-de-l-hydroxychloroquine-dans-la-lutte-contre-le-covid19/article-opinion-47507.html

[8] https://www.revmed.ch/RMS/2013/RMS-377/Les-connectivites-progres-therapeutiques-et-place-de-la-biotherapie

[9] https://www.mediterranee-infection.com/lecture-critique-de-letude-de-yu-et-al-medrxiv-2020-freng/

[10] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20073379v1

[11] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20073379v1.full.pdf

[12] https://eurekasante.vidal.fr/medicaments/vidal-famille/medicament-jplaqu01-PLAQUENIL.html

[12b] https://www.industriepharma.fr/covid-19-sanofi-novartis-bayer-les-dons-de-chloroquine-se-multiplient,109536

[12c] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/desinfox-coronavirus-fake-news-223962

[12d] https://www.liberation.fr/planete/2020/04/18/apres-avoir-pris-des-mesures-drastiques-tres-tot-la-grece-resiste-au-covid-19_1785649

[13] https://www.industriepharma.fr/covid-19-roche-va-tester-son-roactemra,109501

[14] https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions/1275-154-tocilizumab,-sarilumab,-eculizumab,-anakinra%E2%80%A6-qu%E2%80%99est-ce-que-c%E2%80%99est-est-ce-que-ces-m%C3%A9dicaments-sont-efficaces-contre-le-covid-19

[14b] http://www.leparisien.fr/societe/coronavirus-la-piste-du-tocilizumab-pour-soigner-les-cas-graves-27-04-2020-8306649.php

[15] https://www.franceculture.fr/emissions/radiographies-du-coronavirus/le-tocilizumab-un-premier-espoir-therapeutique

[16] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.20.20061861v1

[17] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.20.20061861v1

[18] https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions/1267-136-je-ne-sais-pas-comment-simplement-interpr%C3%A9ter-un-article-pr%C3%A9sentant-les-r%C3%A9sultats-d-une-%C3%A9tude-clinique,-pouvez-vous-m-aider

[19] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/hydroxychloroquine-une-etude-224659

[19b] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/covid-19-the-lancet-veran-hcsp-224791

[20] https://stopcovid19.today/

[21] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

[22] https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931180-6

[23] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/lynchage-organise-de-la-224633

[24] https://france3-regions.francetvinfo.fr/provence-alpes-cote-d-azur/bouches-du-rhone/marseille/coronavirus-haut-conseil-sante-publique-siffle-fin-partie-hydroxychloroquine-interdite-france-1833556.html

[25] http://www.francesoir.fr/politique-france/le-raout-de-trop-pour-veran-qui-peut-precipiter-le-remaniement

[26] https://www.vidal.fr/actualites/24612/covid_19_le_role_du_choc_cytokinique_et_les_premieres_pistes_therapeutiques/?fbclid=IwAR1X7qw4RDQTQtL_5mBJrbdATFf7yJ—VtqLprUSC17uW8OMjT2YLAKAyIQ

[26b] https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-sept-questions-sur-le-tocilizumab-ce-traitement-qui-montre-des-resultats-prometteurs-pour-les-cas-severes_3938523.html

[27] https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf

[28] https://www.pourlascience.fr/sr/covid-19/un-espoir-contre-l-orage-de-cytokines-19354.php

[29] https://www.pnas.org/content/117/20/10970#T1

[30] https://trustmyscience.com/nouveau-traitement-contre-coronavirus-est-efficace/

[31] https://www.7sur7.be/sante/un-medicament-contre-l-arthrite-pour-nous-sauver-du-coronavirus a0933dc4/

[32] https://www.industriepharma.fr/covid-19-roche-va-tester-son-roactemra,109501

[33] https://www.vidal.fr/actualites/24613/choc_cytokinique_les_essais_therapeutiques_en_cours_dans_la_covid_19/

[34] https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-sept-questions-sur-le-tocilizumab-ce-traitement-qui-montre-des-resultats-prometteurs-pour-les-cas-severes_3938523.html

[35] http://www.leparisien.fr/societe/coronavirus-la-piste-du-tocilizumab-pour-soigner-les-cas-graves-27-04-2020-8306649.php

[36] https://marseille.latribune.fr/economie/2020-03-24/didier-raoult-dire-que-la-chloroquine-est-un-poison-au-moment-ou-on-en-a-besoin-cela-n-a-pas-de-sens-843217.html

[37] https://www.agoravox.tv/actualites/sante/article/coronavirus-science-laboratoires-86054

[38] https://www.youtube.com/watch?v=z6eiJ0__AVU

[39] https://trustmyscience.com/nouveau-traitement-contre-coronavirus-est-efficace/

[40] https://blogs.mediapart.fr/arjuna/blog/080520/apres-le-remdesivir-le-tocilizumab-son-tour-sur-la-sellette

[41] https://blogs.mediapart.fr/arjuna/blog/010520/pendant-lepidemie-la-guerre-des-laboratoires-sintensifie

[42] https://www.ansm.sante.fr/content/download/163321/2135663/version/1/file/Dhpc-190710-Roactemra.pdf

[43] https://blogs.mediapart.fr/laurent-mucchielli/blog/260520/fin-de-partie-pour-l-hydroxychloroquine-une-escroquerie-intellectuelle

[44] https://www.agoravox.fr/actualites/sante/article/lancet-gate-l-etude-anti-224776

[45] https://www.mediterranee-infection.com/coronavirus-diagnostiquons-et-traitons-premiers-resultats-pour-la-chloroquine/

[46] https://www.mediterranee-infection.com/hydroxychloroquine-and-azithromycin-as-a-treatment-of-covid-19/

[47] https://www.aphp.fr/contenu/le-tocilizumab-ameliore-significativement-le-pronostic-des-patients-avec-pneumonie-covid?fbclid=IwAR2q-kwhLTpgpqoRSCzguCe_SdLDTuzCdrc7jlBgXpjesZrdCFlTSOLxpOw

[48] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/covid-19-que-penser-des-essais-223447

[49] https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-que-vaut-la-nouvelle-etude-du-professeur-raoult-qui-vante-l-efficacite-de-l-hydroxychloroquine_3909089.html?fbclid=IwAR1lkm4uEZ7RBNaKhf3dEQ191IwQXHBfYn3jmawxd5jxhX1GcYaxbsfZjI8

[50] https://www.numerama.com/sciences/614708-chloroquine-les-graves-erreurs-scientifiques-de-la-methode-raoult.html?fbclid=IwAR3DjKpdc3PFVX8KhJHWN5jjswH7gBCjQ1MkA7Pj2kj60lIN7DdNnMSw18I

[51] https://www.lefigaro.fr/flash-eco/l-ordre-des-medecins-met-en-garde-contre-l-experimentation-de-traitements-contre-le-covid-20200423

[51b] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/l-azithromycine-aurait-un-role-224216

[51c] https://www.lequotidiendumedecin.fr/specialites/infectiologie/un-traitement-efficace-contre-covid-19-existe-deux-etudes-vont-clore-la-polemique-raoult-estime-un

[51d] https://blogs.mediapart.fr/gabas/blog/080520/le-quotidien-du-medecin-un-traitement-efficace-contre-covid-19-existe

[52] https://fr.wikipedia.org/wiki/Coralie_Dubost

[53] https://www.youtube.com/watch?v=kQlDS3I0A-U

[54] https://www.liberation.fr/checknews/2020/03/26/cette-professeur-critique-des-methodes-de-didier-raoult-est-elle-en-conflit-d-interet-avec-les-labor_1782911

[55] https://www.liberation.fr/france/2020/03/26/le-buzz-sur-la-chloroquine-freine-l-essai-clinique-europeen-discovery_1783176

[56] https://blogs.mediapart.fr/laurent-mucchielli/blog/290320/derriere-la-polemique-raoult-mediocrite-mediatique-et-interets-pharmaceutiques

[57] https://blogs.mediapart.fr/bunchun/blog/270320/la-science-bon-dos-dr-raoult-conflit-d-ego-ou-conflit-d-interet

[58] https://www.youtube.com/watch?v=sC4PtXpzw5Q

[59] https://www.youtube.com/watch?v=VGi_bG8-vVU

[59b] https://www.franceculture.fr/sciences/covid-19-en-france-italie-espagne-allemagne-comment-les-medecins-sattaquent-a-la-maladie

[59c] https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2763184

[59d] https://www.antibioest.org/video-du-pr-f-bani-sadr-utilisation-des-corticoides-et-covid-19/

[59e] https://www.youtube.com/watch?v=eJblVhiro8w&feature=youtu.be

[59f] https://blogs.mediapart.fr/cathy-lg/blog/140420/covid-19-lespoir-par-des-traitements-antibiotiques

[59g] https://blogs.mediapart.fr/pierre-jacques-raybaud/blog/310320/covid-19-proposition-d-un-nouveau-traitement-et-protocole-par-tritherapie

[59h] https://www.republicain-lorrain.fr/sante/2020/04/11/un-medecin-mosellan-constate-l-efficacite-d-un-protocole-a-base-d-azithromycine

[59i] https://www.youtube.com/watch?v=brf2h0n9KlI

[60] https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-le-tocilizumab-est-une-piste-serieuse-mais-pas-suffisamment-etayee-encore-affirme-olivier-veran_3939951.html

[61] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/le-traitement-precoce-du-covid-19-224377

[62] https://www.fmfpro.org/le-flop-des-essais-cliniques.html

[63] https://www.mediterranee-infection.com/pre-prints-ihu/

[64] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/covid-19-et-si-la-france-faisait-223334

[65] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/covid-19-azithromicyne-teste-en-223380

[66] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/antibiotiques-azithromycine-223696

[67] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/didier-raoult-collectif-laissons-223946

[68] https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2019/03/Guide-Antibio-IHU-hors-HIV-21-02-2019.pdf

[69] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/marre-d-avoir-peur-du-covid-19-224478

[70] https://www.lavoixdunord.fr/745055/article/2020-04-24/marly-jeanne-88-ans-guerie-du-covid-19-grace-l-abnegation-de-son-medecin?&refresh=OK&refresh=OK

[71] https://www.lavoixdunord.fr/745519/article/2020-04-25/jean-paul-delgrange-medecin-saultain-soigne-des-covid-avec-confiance-et-systeme?&refresh=OK&refresh=OK

[72] https://www.lecanardenchaine.fr/la-une-du-6-mai-2020/

[73] https://www.lequotidiendumedecin.fr/actus-medicales/recherche-science/apres-un-vif-desaccord-sur-lannonce-des-resultats-du-tocilizumab-le-comite-de-surveillance-des

[74] http://www.leparisien.fr/societe/sante/covid-19-des-chercheurs-denoncent-le-cafouillage-de-l-etude-sur-le-tocilizumab-23-05-2020-8322222.php

[74b] https://www.liberation.fr/checknews/2020/05/26/l-equipe-du-professeur-raoult-a-t-elle-contourne-l-avis-obligatoire-d-un-comite-de-protection-des-pe_1789363

[75] https://www.liberation.fr/france/2020/05/06/tocilizumab-l-essai-clinique-de-l-ap-hp-caviarde-brise-mais-libere_1787566

[76] https://www.eupati.eu/fr/developpement-et-essais-cliniques/usage-compassionnel/

[77] http://www.francesoir.fr/opinions-entretiens-societe-sante/laissons-les-medecins-prescrire-la-resistance-des-medecins

[78] https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/decret-rivotril-compassion-223015

[79] https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/coronavirus-tocilizumab-peut-on-attendre-80784/

[80] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=tocilizumab&cntry=&state=&city=&dist=

[81] https://blogs.mediapart.fr/arjuna/blog/010520/pendant-lepidemie-la-guerre-des-laboratoires-sintensifie

[82] https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/le-billet-sciences-anakinra-un-espoir-pour-empecher-l-emballement-du-systeme-immunitaire_3971135.html

[82b] https://fr.wikipedia.org/wiki/Anakinra

[82c] https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30164-8/fulltext

[82d] https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2665-9913%2820%2930164-8

[83] https://fr.le360.ma/societe/coronavirus-decries-dans-de-nombreux-pays-les-corticoides-font-leurs-preuves-au-maroc-214492

[84] https://www.lindependant.fr/2020/05/02/coronavirus-une-premiere-etude-confirme-lefficacite-de-lhydroxychloroquine-pour-les-patients-gravement-atteints,8871226.php

[85] https://www.lindependant.fr/2020/05/06/coronavirus-etude-chinoise-sur-la-chloroquine-didier-raoult-appelle-a-ne-plus-restreindre-son-utilisation,8876480.php

[86] https://www.mediterranee-infection.com/lecture-critique-de-letude-de-yu-et-al-medrxiv-2020-freng/

[87] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20073379v1

[88] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20073379v1.full.pdf

[88b] https://www.mediterranee-infection.com/early-diagnosis-and-management-of-covid-19-patients-a-real-life-cohort-study-of-3737-patients-marseille-france/

[88c] https://www.mediterranee-infection.com/4000-patients-traites-vs-big-data-qui-croire/

[88d] https://www.youtube.com/watch?v=DZFN3DryH68

[88e] https://blogs.mediapart.fr/289936/blog/180520/covid-19

[89] https://blogs.mediapart.fr/christian-bois-343/blog/250520/je-suis-contre-la-prescription-du-plaquenil-et-contre-linterdiction-du-plaquenil